耿清峰，劉育慧，李紅月，王 剛，曹淑玲，尹淑利，安麗偉（河北省第七人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 定州 073000）

·專題·非瓣膜性心房顫動(dòng)·

阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用

耿清峰，劉育慧，李紅月，王 剛，曹淑玲，尹淑利，安麗偉
（河北省第七人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 定州 073000）

目的 在不適合服用華法林的非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）患者中，對(duì)比阿司匹林單藥與阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療的有效性及安全性。方法 選擇在我院就診的CHADS2評(píng)分至少為1分的非瓣膜性房顫患者198例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和阿司匹林組。觀察兩組血栓栓塞事件、各種出血事件及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率，并比較它們之間的差異性。結(jié)果 聯(lián)合治療組缺血性腦卒中和總?cè)毖录陌l(fā)生率均明顯低于阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均無嚴(yán)重出血發(fā)生，聯(lián)合治療組發(fā)生輕微出血7例，阿司匹林組發(fā)生輕微出血4例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 對(duì)于CHADS2評(píng)分≥1分的非瓣膜性房顫患者，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合預(yù)防血栓栓塞事件有效安全，優(yōu)于單純服用阿司匹林。

血栓栓塞；心房顫動(dòng)；非瓣膜性；阿司匹林；雙嘧達(dá)莫；華法林

心房顫動(dòng)（房顫）是發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)Framingham研究［1］，NVAF引起腦栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)性是對(duì)照組的5.6倍。華法林及一些新型抗凝藥物可以有效的預(yù)防NVAF患者血栓栓塞事件的發(fā)生。但諸多因素又限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。對(duì)于不適合服用華法林而經(jīng)濟(jì)上又不能接受新型抗凝藥物的房顫患者，本研究將阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用，并與阿司匹林單藥治療進(jìn)行對(duì)照研究，觀察兩組在有效性及安全性方面是否存在顯著性差異。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇河北省第七人民醫(yī)院2013.07～2015.05期間符合入選標(biāo)準(zhǔn)的NVAF患者198例，男106例，女92例。采用隨機(jī)抽樣法分為聯(lián)合治療組（96例）和阿司匹林組（102例）。入選條件：（1）經(jīng)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)陣發(fā)、持續(xù)或永久性房顫；（2）超聲心動(dòng)圖排除心臟瓣膜?。唬?）CHADS2積分≥1分（心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計(jì)1分，卒中史或短暫性腦缺血發(fā)作計(jì)2分）；（4）由于任何原因不適合或不同意口服華法林抗凝治療；（5）能定期隨訪。具有以下任何一項(xiàng)者均排除在外：（1）有消化性潰瘍史；（2）近3個(gè)月內(nèi)急性冠脈綜合征（ACS）；（3）近1年內(nèi)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）；（4）正在進(jìn)行或準(zhǔn)備進(jìn)行藥物或房顫射頻消融術(shù)復(fù)律者；（5）嚴(yán)重肝/腎功能異常；（6）腦出血史；（7）各種腫瘤；（8）妊娠；（9）有阿司匹林或雙嘧達(dá)莫禁忌證或過敏史；（10）其他出血性疾?。唬?1）未控制的高血壓（血壓≥180/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2方法

聯(lián)合治療組口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限責(zé)任公司）100 mg，1次/d，雙嘧達(dá)莫（天津力生制藥股份有限公司）100 mg，3次/d。阿司匹林組口服阿司匹林100 mg，1次/d，兩組均長期服藥，不能耐受者退出本研究。

1.3療效及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

開始治療后每月進(jìn)行電話或門診隨訪1次，隨訪時(shí)間10～20（12±6）個(gè)月。兩組均觀察記錄腦卒中、體循環(huán)栓塞、各種出血事件及其他不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1兩組一般情況比較

198例NVAF患者中共有5例脫落，其中聯(lián)合治療組脫落2例，阿司匹林組脫落3例。平均年齡63.5±10.2歲。男性102例，女性91例。兩組患者在性別、年齡、CHADS2評(píng)分、合并疾病和用藥等基線情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2血栓栓塞事件的比較

193例患者中共發(fā)生血栓事件19（9.8%）例。聯(lián)合治療組發(fā)生缺血性腦卒中2例，周圍動(dòng)脈栓塞3例；阿司匹林組發(fā)生缺血性腦卒中9例，其中1例死亡，急性心肌梗死1例，周圍動(dòng)脈栓塞5例。聯(lián)合治療組缺血性腦卒中及總?cè)毖录陌l(fā)生率明顯低于阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05） （見表1）。

表1　兩組患者血栓栓塞事件的比較

2.3出血事件及其他不良反應(yīng)的比較

兩組均無腦出血發(fā)生。聯(lián)合組眼底出血2例，皮膚黏膜出血4例，上消化道出血1例，頭痛11例，劍突下疼痛8例，血小板減少1例；阿司匹林組發(fā)生皮膚黏膜出血2例，牙齦出血2例，劍突下疼痛7例。輕微出血發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2），以頭痛為主的不良反應(yīng)聯(lián)合治療組高于阿司匹林組（21.3% vs. 7.1% ，P＜0.05），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，經(jīng)對(duì)癥治療后均可很快緩解。

表2　兩組患者出血事件及其他不良反應(yīng)的比較

3　討 論

腦卒中在我國的發(fā)病率、致殘率、死亡率均很高，目前已成為我國的首要死亡原因，其中80%為缺血性腦卒中［2］。房顫是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素之一，研究表明，15%～20%的腦卒中由房顫引起。盡管華法林可以有效的減少NVAF病人的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是諸多局限性又影響了其使用。

阿司匹林是心血管疾病二級(jí)預(yù)防中的基石。除心源性栓子外，約25%的房顫相關(guān)性卒中是由其他來源的栓子、頸動(dòng)脈粥樣硬化或已存在的腦血管疾病等所引起［3］，阿司匹林對(duì)這些人群中可以發(fā)揮更好的作用。預(yù)防卒中患者再發(fā)是房顫抗凝治療的重要內(nèi)容，2012年發(fā)表的中國卒中注冊(cè)研究［4］亞組分析顯示，有缺血性卒中或TIA病史的NVAF患者的復(fù)發(fā)卒中多數(shù)都是動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制引起，對(duì)于這部分非心源性栓塞的人群，阿司匹林可能更優(yōu)于華法林。

阿司匹林“抵抗”（aspirin resistance，AR）可能是其抗栓效果不足的原因之一，AR發(fā)生率從5%～75%不等［5］。聯(lián)合不同機(jī)制的抗血小板藥物是改善“抵抗”的策略之一?？寡“逅幬锏穆?lián)合應(yīng)用的有益作用得到了ACTIVE-A研究［6］的證實(shí)。

阿司匹林和雙嘧達(dá)莫聯(lián)合預(yù)防房顫血栓栓塞鮮有報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合比單獨(dú)服用阿司匹林可以明顯減少NVAF患者卒中發(fā)生率（2.1% vs. 9.1%，P＜0.05）和總體血栓栓塞事件（5.3% vs. 14.1%，P＜0.05）。分析原因可能是二者通過不同的機(jī)制發(fā)揮了協(xié)同作用。阿司匹林抑制血小板的COX-1活性，減少TXA2形成的，同時(shí)也抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素（PGI2），而PGI2的減少會(huì)使血小板聚集性增強(qiáng)，消弱了阿司匹林對(duì)血小板聚集的抑制作用。而雙嘧達(dá)莫抑制血小板黏附和聚集的機(jī)制是多方面的：通過降低血小板的粘附性，使其不易粘附于受損的血管壁；抑制腺苷脫氫酶和磷酸二酯酶，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量；減少TXA2的生成，增加PGI2合成與活性，這一作用正好對(duì)抗阿司匹林減少PGI2的不利因素，增加了對(duì)血小板聚集的抑制作用，另外雙嘧達(dá)莫還具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。

在藥代動(dòng)力學(xué)方面，Nitelius等［7］發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和雙嘧達(dá)莫合用時(shí)，雙嘧達(dá)莫的藥物動(dòng)力學(xué)不受影響，還能使阿司匹林的峰濃度（Cmax）顯著增高24%（P＜0.05），提高其生物利用度。

本研究中未發(fā)生嚴(yán)重出血事件，兩組患者輕微出血發(fā)生率相近，聯(lián)合治療組頭痛發(fā)生率較高，為雙嘧達(dá)莫所引起，多可耐受，約1個(gè)月后癥狀逐漸消失。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫可以發(fā)揮很好的協(xié)同作用，使抗栓作用加強(qiáng)，預(yù)防血栓栓塞事件安全有效，優(yōu)于單純服用阿司匹林，對(duì)于不適合或不愿意服用華法林抗凝的房顫患者提供了一個(gè)新的選擇。但本研究樣本較小，觀察期短，有待大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。

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ISSN.2095-6681.2016.12.001.03