李忠斌，邵　清，夏　晶，李　冰，李　梵，阿爾新，陳松海，王春艷，陳國鳳

?

阿德福韋酯治療失敗的慢性乙型肝炎兩種挽救治療方案比較

李忠斌1，邵清1，夏晶2，李冰1，李梵1，阿爾新2，陳松海1，王春艷1，陳國鳳1

目的比較替諾福韋酯單藥序貫治療與恩替卡韋單藥序貫治療在挽救阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)抗病毒治療后應答不佳，或發(fā)生病毒學突破的慢性乙型肝炎患者的臨床療效及安全性。方法將120例對ADV初治失敗的慢性乙型肝炎患者隨機分為替諾福韋酯 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 組和恩替卡韋(entecavir，ETV)組，每組60例。TDF組給予TDF 300 mg/d，序貫治療；ETV組給予ETV 0.5 mg/d治療，所有患者均治療48周。給藥的治療基線、12周、24周和48周分別進行病毒學、生化學、血清學檢測。分析比較兩組患者上述治療時間點的完全病毒學應答率、ALT復常率、病毒學突破率和HBeAg血清學轉換率及觀察腎功能損害情況。結果TDF組治療48周后完全病毒學應答率為63.3%(38/60)， ETV組為78.3%(47/60)，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。TDF組的ALT復常率、HBeAg血清學轉換率、病毒學突破率分別為57.8% (26/45)、13.6% (6/44)、0，ETV組分別為60.4%(29/48)、14.9% (7/47)、0，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者對藥物耐受性均良好，治療過程中未發(fā)生因血肌酐升高停藥的明顯不良反應。結論對于ADV治療后療效欠佳或發(fā)生病毒學突破的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋單藥序貫治療是一種療效理想、安全的挽救治療方案，抗病毒療效優(yōu)于替諾福韋酯單藥序貫治療。

慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；恩替卡韋；替諾福韋酯；挽救治療

目前，治療慢性乙型肝炎最有效的手段是抗病毒治療，阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)因相對廉價、耐藥率低，在我國被廣泛用于治療慢性乙型肝炎患者。但其抗病毒效力較弱，相當多患者療效欠佳或出現耐藥[1]，挽救治療也多采用繼續(xù)服用ADV基礎上加用拉米夫定治療。然而，在拉米夫定聯合ADV進行挽救治療的過程中，筆者發(fā)現仍有相當比例的患者出現療效欠佳，甚至是病毒學突破，發(fā)生耐藥。鑒于上述情況，根據國內外指南及共識，對于ADV治療失敗的患者，可考慮選擇單藥替諾福韋酯 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和恩替卡韋(entecavir，ETV)序貫挽救治療方案[2]。2014年，TDF被中國食品與藥品監(jiān)督管理局批準用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。本研究對ADV耐藥后是換用TDF還是換用ETV單藥序貫挽救治療的療效及安全性進行了對比，旨在探討TDF在我國實際臨床應用中對經治患者的療效。

1　對象與方法

1.1對象選擇解放軍302醫(yī)院2013-04至2014-04在門診建立長期隨訪檔案的ADV初始治療的慢性乙型肝炎120例。入選標準：(1)診斷符合2010年我國《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，排除重疊其他肝炎病毒、HIV感染、脂肪肝、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝衰竭、肝癌患者，以及嚴重心、腦、腎、神經系統(tǒng)疾病等；(2)服用ADV1年以上，且治療過程中出現療效欠佳或者病毒學突破。

1.2分組隨機將120例分為TDF組和ETV組，每組60例，兩組的性別、年齡、HBV DNA載量、HBeAg陽性例數、ALT水平等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性(表1)。

表1　慢性乙型肝炎兩組患者采用不同單藥序貫治療方案前的基線情況比較　±s )

1.3限定標準ADV治療療效欠佳的定義為：在依從性良好的情況下，ADV治療48周時， HBVDNA降幅>1 log U/ml，但使用羅氏COBAS法仍可檢測出，即HBV DNA水平仍>15 U/ml。病毒學突破：在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學應答的患者，其HBVDNA水平較治療中最低點上升1 logU/ml，并在間隔1個月以上的第2次檢測證實。

1.4方法TDF級予TDF 300 mg/d，序貫挽救治療；ETV組給予ETV 0.5 mg/d，序貫挽救治療。檢測兩組患者治療基線，記錄12、24、48周時 HBV DNA定量、HBeAg、HBeAb、肝功能、腎功能等，并記錄藥物的不良反應，觀察及對比兩組患者治療48周的療效及安全性。

2　結　　果

2.1治療結束后的總體結果兩組患者再治療至48周時，完全病毒學應答率、ALT復常率較治療前均有顯著改善，且隨治療時間延長而增高(表1)。

2.2病毒學應答情況治療12周、24周和48周時，TDF組完全病毒學應答率分別為20.0%(12/60)、38.3%(23/60)和63.3%(38/60)，ETV組為28.3%(17/60)、50.0%(30/60)和78.3%(47/60)，兩組患者在治療48 周時完全病毒學應答率比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

2.3ALT及血清肌酐水平變化兩組患者在接受挽救治療48周后ALT均有一定程度下降，TDF組基線ALT異常患者，在治療48周時ALT復常率為57.8% (26/45)，ETV組的ALT復常率為60.4%(29/48)。ALT復常率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者在治療過程中監(jiān)測腎功能變化，血清肌酐水平基本保持穩(wěn)定，未發(fā)生因腎功能原因停藥的事件(表2)。

表2　慢性乙型肝炎兩組挽救方案治療過程中ALT及血清肌酐水平　

2.4HBeAg血清學轉換率、病毒學突破率比較治療48周時，TDF組44例HBeAg陽性患者中6例(13.6%)發(fā)生血清學轉換，ETV組47例HBeAg陽性患者中7例(14.9%)發(fā)生血清學轉換，兩組患者HBeAg血清學轉換率比較，差異無統(tǒng)計學意義。兩組在治療過程中均未發(fā)生病毒學突破。

3　討　　論

抗病毒治療可以延緩慢性乙型肝炎患者的病情發(fā)展、改善預后。目前，核苷(酸)類似(NAs)物被廣泛應用于慢性乙型肝炎抗病毒的治療，其中ADV是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷酸類似物，對HBV野生株具有明顯抑制作用，因相對廉價，在我國各類醫(yī)院較為常用。但ADV其抗病毒效力較弱、耐藥基因屏障低， 50%的患者在治療過程中出現療效欠佳[4]，且在長期臨床應用過程中會出現耐藥現象。國外研究ADV治療5年，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者的累積耐藥率分別為42.0%和29.1%[5]。我國ADV治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者5年累積耐藥率為14.6%[6]。因此，療效欠佳及耐藥問題在一定程度上影響到了臨床療效。

耐藥的發(fā)生、HBV的持續(xù)復制是肝硬化、終末期肝病和HCC發(fā)生的危險因素。低耐藥屏障抗病毒藥物的廣泛應用，導致大量耐藥的發(fā)生，目前各種指南及專家共識均認為使用強效的、沒有交叉耐藥的抗病毒藥是耐藥后挽救治療的原則[7]。

ETV是目前耐藥基因屏障最高的藥物之一，ETV初治的耐藥模式為rtL180M+ rtM204V/I +rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意一個或多個位點突變；需同時出現3個氨基酸位點突變才可導致藥物敏感性下降。ETV不僅耐藥基因屏障高，且抗病毒效力很強，能完全抑制病毒復制，其選擇壓力較低，因為無病毒復制就不會有基因突變。因具有良好的安全性，并與ADV無交叉耐藥位點，對ADV療效欠佳甚至出現ADV耐藥的患者仍然有效[8]。本研究對ETV挽救治療ADV初治失敗患者的臨床療效進行回顧性統(tǒng)計分析，觀察單藥序貫后的病毒學抑制及生化學轉歸等情況。

TDF是富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服后很快水解為替諾福韋，在細胞內被磷酸化為具有活性產物替諾福韋二磷酸，與 5′-三磷酸脫氧腺苷酸競爭摻入病毒DNA鏈中，由于其缺乏 3′-OH導致 DNA 鏈延長受阻而抑制病毒復制[9]。TDF具有高效性，可使HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎患者迅速獲得完全病毒學應答和肝功能復常，既能從組織學上 改善肝纖維化，也能使失代償肝硬化的臨床轉歸得到好的改善[10，11]。TDF具有高耐藥屏障，長期治療(5年)的耐藥發(fā)生率非常低，且目前尚未發(fā)現對TDF耐藥基因出現[12]。因此，TDF可以作為核苷類似物治療失敗后挽救治療的選擇。2014年，我國食品與藥品監(jiān)督管理局批準TDF可用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療，本研究意為廣大臨床醫(yī)師對將來中國可能出現的越來越多使用TDF的患者提供一定的臨床療效證據及依據。

由于ADV的抗病毒效力低及低耐藥基因屏障，給予單藥ADV初始治療的患者，可能導致抗病毒過程中應答不佳及耐藥的發(fā)生;所以，基于以上理論及研究，對于ADV治療失敗的慢性乙型肝炎患者，本研究選擇強效的、與ADV沒有交叉耐藥的ETV，以及強效且超低耐藥的TDF進行挽救治療的療效對比。經過48周不同階段的觀察，兩種治療方案均安全有效，治療后患者轉氨酶復常率、完全病毒學應答率均有所增高，且均未出現病毒學突破，但ETV組較TDF組具有更高的完全病毒學應答率，抗病毒效力差異存在統(tǒng)計學意義，這也是本研究所觀察的主要療效治療，可以看出在病毒學應答方面ETV挽救治療方案由于TDF挽救治療方案。

本研究結果顯示,與慢性乙型肝炎抗病毒的理論基礎及既往研究相吻合。TDF與ADV的分子結構十分相似，只在無環(huán)的連接區(qū)域增加了一個亞基，很可能以相似機制作用于LAM耐藥的HBV株變異的多聚酶位點，rtA181V、rtN236T是最常見的ADV相關的HBV耐藥突變，研究顯示，rtA181T/rtN236T位點突變，可導致可顯著降低TFD的抗病毒活性，導致持續(xù)的病毒血癥[13，14]。Keskin等[15]報道 ADV 耐藥(30 例)與應答不佳患者(24 例)換用TDF的治療情況，治療至 12 個月， ADV 耐藥組與 ADV應答不佳組患者病毒學應答率分別為60% 和75%。且統(tǒng)計學分析表明，ADV治療失敗患者(包括耐藥與應答不佳患者)HBV DNA下降速度顯著低于初治患者[16]。因此，ADV治療失敗患者換用TDF治療需慎重。

綜上所述，對于ADV初治失敗后的慢性乙型肝炎患者，直接替換ETV單藥序貫是一種安全有效的補救治療方案，主要療效指標病毒學應答良好，且藥物安全，耐受性好。而ADV治療失敗(包括耐藥與應答不佳)患者換用TDF治療需謹慎。由于使用NAs抗病毒治療失敗后的挽救治療方案較為多樣，而且長期治療后涉及的持續(xù)療效、藥物安全性及可能產生的復雜、多藥耐藥的情況等還需要更長時間以及多個中心的臨床研究。

[1]European， Association.For The Study of The Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol,2012,57(1):167-185.

[2]乙型肝炎耐藥討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].中國肝臟病雜志,2013,21(1):15-22.

[3]中華醫(yī)學會肝病學分會, 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2010,19(1):13-24.

[4]Hadziyannis S J，Tassopoulos N C，Heathcote E J，etal.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitisB for up to 5years[J].Gastroenterology, 2006, 131(9):1743-1751.

[5]Marcellin P，Chang T L，Lim S G，etal.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2008,48(12): 750-758.

[6]Minde Z，Yimin M，Ouangbi Y，etal.Five years of treatment with adefovir dipivoxil in Chinese patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].Liver Int, 2012,32(6):137-146.

[7]WHO.Guidelines for the prevention，care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[EB/OL].[2015-03-12].http：//www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-b-guidelines/en/.

[8]Nguyen M H, Trinh H N, Do S T,etal. Complete viral suppression(CVS) rates at year 2 in adefovir-experienced chronic hepatitis B(CHB) patients who were switched to entecavir monotherapy: a multicenter study[J]. Hepatology,2011,54(4):S73.

[9]Hu C Y, Liu Y M, Liu Y,etal. Pharmacokinetics and tolerability of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily: an open-label,single and multiple-dose study in healthy chinese subjects[J]. Clin Ther,2013,35(12):1884-1889.

[10]Gordon S C, Krastev Z, Horban A,etal. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate at 240 weeks in patients with chronic hepatitis B with high baseline viral load[J]. Hepatology, 2013,58(2):505-513.

[11]Liaw Y F, Sheen I S, Lee C M,etal. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/TDF, and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease[J]. Hepatology, 2011,53(1):62-72.

[12]Marcellin P, Gane E J, Tsai N,etal. Seven years of treatment with tenofovir DF for chronic hepatitis B virus infection is safe and well tolerated and associated with sustained virological, biochemical and serological responses with no detectable resistance [J]. Hepatology, 2013, 58(S): 649A.

[13]Dupouey J, Gerolami R, Solas C,etal. Hepatitis B virus variant with the a194t substitution within reverse transcriptase before and under adefovir and tenofovir therapy[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012,36(2):e26-e28.

[14]黃艷萍,祝峰,王新元,等. 乙型肝炎前S1、S2抗原與HBV-DNA的相關性分析[J]. 武警醫(yī)學, 2015, 26(6): 600-602.

[15]Keskin O, Ormeci A C, Baran B,etal. Efficacy of tenofovir in adefovir-experienced patients compared to treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B[J]. Antivir Ther,2014，8(1):64-65.

[16]Lee C I, Kwon S Y, Kim J H,etal. Efficacy and safety of tenofovir-based rescue therapy for chronic hepatitis B patients with previous nucleo(s/t)ide treatment failure[J].Gut Liver, 2014,8(1):64-69.

(2015-08-11收稿2015-12-20修回)

(責任編輯郭青)

Comparison of efficacy of two kinds of rescuing treatments in chronic hepatitis B patients with treatment failing to adefovir dipivoxil therapy

LI Zhongbin1，SHAO Qing1，XIA Jing2，LI Bing1，LI Fan1，A Erxin2，CHEN Songhai1，WANG Chunyan1，and CHEN Guofeng1.

1. 2nd Center of Liver Cirrhosis Diagnosis and Treatment, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China, 2. Department of Infectious Diseases, Specialized Hospital of Xinjiang Military Region, Urumqi 830000, China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate(TDF) monotherapy and entecavir(ETV) monotherapy in chronic hepatitis B patients with treatment failing to adefovir dipivoxil(ADV)therapy.MethodsA total of 120 chronic hepatitis B patients with of ADV failure were investigated, and randomly divided into equally two groups. Sixty patients with chronic hepatitis B on rescue treatment with TDF(300 mg/d) monotherapy for 48 weeks served as group A were analyzed retrospectively.The serum HBV DNA levels，HBeAg，ALT and serum creatinine(Cr) were evaluated at weeks 0，12，24，48. In addition,data of 60 patients treated with ETV(0.5 mg/d) monotherapy for 48 weeks serving as group B were also collected.ResultsAfter 48 weeks follow-up，the virological response(VR) rate were 63.3%(38/60) in group A and 78.3%(47/60) in group B，respectively，andPvalue less than 0.05 when the two groups were compared. But the ALT normalization rate，seroeonversion rate (from HBeAg to HBeAb)，the virologic breakthrough(VB) rate were 57.8% (26/45)，13.6% (6/44)，0 in group A，respectively.Meanwhile，in group B，they were 60.4%(29/48)，14.9% (7/47)，0，respectively withPvalue not showing significant difference between the two groups. Both groups showed comparable tolerance and not found elevated Cr at the end of treatment.ConclusionsThe therapy of ETV monotherapy is an effective and safe therapeutic strategy for chronic hepatitis B patients with a treatment failing to ADV therapy，and is superior to TDF monotherapy rescue strategy.

chronic hepatitis B；adefovir dipivoxil； entecavir； tenofovir disoproxil fumarate；rescue treatment

李忠斌，碩士，主治醫(yī)師。

1.100039北京，解放軍第302醫(yī)院肝硬化診療二中心;2.830000烏魯木齊, 新疆軍區(qū)專病醫(yī)院傳染科

陳國鳳，E-mail: guofengchen302@163.com

R5