吳可柱，范奇源，藺　菁

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重型顱腦損傷1例用藥分析

吳可柱1，范奇源2，藺菁3

神經(jīng)外科；顱腦損傷；用藥分析

顱腦外傷是神經(jīng)外科常見疾病之一，有著較高的致殘率和病死率。由于顱腦外傷患者經(jīng)常伴有其他臟器系統(tǒng)損傷，因此對于安全、有效地選用藥品提出了更高的要求。通過選取武警江西總隊醫(yī)院神經(jīng)外科1例重型顱腦損傷患者病例資料，對其治療過程中藥品的使用進行分析評價，以期為臨床工作提供有益的參考。

1　病例報告

患者，男，37歲，因車禍外傷持續(xù)昏迷4 d，于2014-01-01轉(zhuǎn)入我院。入院查體：神志昏迷、無睜眼、不語、刺痛肢體過伸反應，格拉斯哥昏迷指數(shù)(glasgow coma scale，GCS)為4。肺部聽診呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，心腹部查無異常，左膝青紫腫脹，可見一長約2 cm皮膚挫裂傷口。血常規(guī)檢查：白細胞14.4×109/L，中性粒細胞85.48%，紅細胞及血紅蛋白正常；肝功能檢查：ALT 73 U/L，AST 110 U/L。診斷為特重型閉合性顱腦損傷、兩肺挫裂傷、肺部感染、多處皮膚軟組織挫裂傷。

2　討　　論

2.1腦保護藥及輔酶類藥物的使用患者入院前已昏迷4 d，予抗炎、脫水處理，1月8日聯(lián)合應用依達拉奉、納洛酮改善顱腦創(chuàng)傷愈后，并同時使用腦苷肌肽、單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(monosialotetrahexoseylgang-lioside sodium，GM1)等營養(yǎng)腦神經(jīng)藥物(表1)。為改善腦外傷愈后，臨床上經(jīng)常使用腦保護藥物，但此類藥物的選用存在很大的盲目性，目前尚沒有一種腦保護藥得到國際注冊批準并公認有效。本例同時使用了其中幾種，一方面該類藥物價格較高，同時聯(lián)用將增加患者的藥物治療費用，且從病例觀察整個使用過程，并未體現(xiàn)出明顯的治療效果。

表1　特重型閉合性顱腦損傷患者主要藥品的使用情況

而且用藥時機存在問題，腦水腫是腦損傷發(fā)病機制的重要原因之一，李曙晨等[1]選取110例急性顱腦損傷患者對與繼發(fā)性腦水腫的關系進行研究，結(jié)果表明顱腦損傷后，患者血液中高遷移率蛋白-1(high mobility group B1，HMGB1)和上皮細胞來源中性粒細胞激活肽-78(epithelial neutrophil-activating peptide-78，ENA-78)均有不同程度的升高，且與繼發(fā)性腦水腫密切相關，腦損傷后1 h即發(fā)生腦水腫，并持續(xù)至傷后72 h。GM1通過減少腦外傷后興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的釋放、穩(wěn)定細胞膜達到減輕腦水腫、保護腦組織的作用[2]。但患者入院時已發(fā)生車禍4 d，錯過最佳用藥時機，因此聯(lián)用該藥物效果將大打折扣。依達拉奉作為一種新型羥自由基清除藥，常應用于治療早期機型腦梗死(acute myocardial infarction，ACI)，依據(jù)《中國顱腦創(chuàng)傷腦保護藥物指南》，自由基清除藥治療急性顱腦損傷患者無效，對急性顱腦損傷的治療也缺乏足夠循證依據(jù)支持[3]。另外，依達拉奉主要的不良反應在于對肝腎功能的影響[4]，而顱腦外傷患者多伴有身體其他臟器損傷，因此在使用藥物證據(jù)不足且可能對肝腎功能造成進一步損傷的前提下，建議不使用依達拉奉。

患者自入院后，聯(lián)用核黃素磷酸鈉、復合輔酶以及輔酶Q10氯化鈉等輔助藥品，使用療程為13 d。該類藥品臨床上常出現(xiàn)超適應證使用情況，核黃素磷酸鈉適用于因核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、結(jié)膜炎及陰囊炎等疾病，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者并無上述癥狀表現(xiàn)，僅作為預防用藥。且核黃素磷酸鈉作為維生素B2的磷酸鹽，兩者藥理作用基本一致，某些情況下臨床如需預防性使用時，完全可以用維生素B2進行替代，這也符合醫(yī)師開具處方“經(jīng)濟”的原則。復合輔酶主要成分為輔酶A、輔酶I和還原性谷胱甘肽，其適應證為急、慢性肝炎，冠狀動脈硬化、心肌梗死等輔助治療。據(jù)此，超適應證用藥也是本例不合理用藥的一個重要方面。

2.2腸外營養(yǎng)劑的使用由于患者屬于腦外傷術(shù)后，且處于持續(xù)昏迷狀態(tài)，因此針對性地使用中長鏈脂肪乳進行腸外營養(yǎng)治療，可提供機體所需的能量以及必需脂肪酸。鄭鐵晉[5]對照研究腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)對130例神經(jīng)外科危重患者的作用，結(jié)果表明與腸外營養(yǎng)相比，早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持在各項營養(yǎng)指標上無顯著差異，但術(shù)后并發(fā)癥(肺部感染、腸道感染及尿路感染)發(fā)生率明顯降低，機械通氣時間縮短，且患者恢復情況優(yōu)于腸外營養(yǎng)組。駱蘇丹等[6]則對152例神經(jīng)外科顱腦損傷患者進行腸內(nèi)營養(yǎng)組和序貫組(術(shù)后首先腸外營養(yǎng)，后經(jīng)鼻飼輸注腸內(nèi)營養(yǎng))，結(jié)果表明序貫療法在各項生化指標上與對照組無顯著差別，但在血漿清蛋白、24 h排出氮等指標優(yōu)于腸內(nèi)營養(yǎng)組，且在術(shù)后并發(fā)癥、治療后GCS評分方面也體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。本例在入院后一直使用腸外營養(yǎng)制劑(表1)，建議考慮采用腸外營養(yǎng)+腸內(nèi)營養(yǎng)的貫序療法，這樣可能更有助于改善患者的營養(yǎng)狀況和術(shù)后恢復。

該患者入院7 d后每日加用丙氨酰谷氨酰胺注射液與250 ml葡萄糖同時輸注(表1)。按照說明書要求“必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體一起輸注”，但實際應用中基本上都是與葡萄糖或氯化鈉配伍。有研究表明，丙氨酰谷氨酰與葡萄糖或氯化鈉配伍，其穩(wěn)定性在24 h內(nèi)未見明顯變化，因此臨床上大都認為這種配伍沒有問題[7]。但使用某種藥物要考慮的不僅在于其穩(wěn)定性，更重要的在于目的性。正常人體大多數(shù)組織都能合成谷氨酰胺，在受到創(chuàng)傷、感染等情況后，肌體對谷氨酰胺的需求量大大增加，超過自身合成能力，需要進行額外補充。按照說明書與可配伍的氨基酸一起輸注，則可改善氨基酸代謝、促進肌體氮正平衡，同時補充的谷氨酰胺則可按照需求進行代謝，合成其他非必需氨基酸。如果與之配伍的是葡萄糖或氯化鈉，補充的谷氨酰胺則成為簡單的氮供體，達不到預期的補充氨基酸需求[8]。另外，該藥品的溶媒配比也存在問題，由于丙氨酰谷氨酰胺為一種高濃度溶液，在輸注前必須進行稀釋，按照要求1體積本品應與至少5體積的載體溶液混合，本例中丙氨酰谷氨酰胺注射液(20 g)體積為100 ml，因此至少應加入500 ml溶液進行配液，而實際使用時僅與250 ml葡萄糖進行配比稀釋，因此也是不按照說明書使用的用藥問題。

2.3抗菌藥物的使用患者自入院時伴有肺部感染，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌生長、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)試驗陰性，抗感染治療選用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(表1)，治療6 d后，其白細胞計數(shù)為15.3×109/L。哌拉西林限定日劑量(defined daily dose, DDD)為14 g、半衰期為1.2 h，對于時間依賴性抗菌藥物要求血藥濃度大于最低抑菌濃度，持續(xù)時間應超過給藥間隔的40%，因此隨意延長給藥時間將不能保證達到有效濃度，建議使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可采取每8 h或者6 h1次[9]。

在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉6 d且抗感染效果不佳的情況下，科室根據(jù)體外藥敏實驗結(jié)果改用乳酸環(huán)丙沙星進行抗菌治療，繼續(xù)用藥7 d后，血常規(guī)檢查結(jié)果：白細胞達到19.2×109/L、中性粒細胞89.38%?；颊叻尾扛腥厩闆r仍未得到控制，且尿道口出現(xiàn)絮狀物，考慮為留置導尿管時間較長引起的尿路感染。進一步取尿液進行細菌培養(yǎng)。結(jié)果顯示，大腸埃希菌生長，且超廣譜β-內(nèi)酰胺酶試驗為陽性。喹諾酮類由于在腎臟、前列腺中濃度較高，且能被口服，曾被廣泛用于尿路感染治療中，但近年來有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌攜帶ESBLs質(zhì)?？赏瑫r帶有對喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物的耐藥基因，造成了大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥性迅速上升[10]。程巍等[11]對78例ICU內(nèi)顱腦損傷患者術(shù)后感染情況進行統(tǒng)計分析，均不同程度的出現(xiàn)多重耐藥菌感染情況，其感染危險因素較多，包括氣管切開、機械通氣、使用激素等，且藥敏試驗顯示耐藥菌株對亞胺培南、頭孢吡肟的敏感性最高。本例患者同時存在肺部感染和尿路感染，致病菌株分別為肺炎克雷伯菌和產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌，且本例為重癥患者，損傷腦干，宜首選碳青霉烯類或聯(lián)合治療方案。在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉控制感染不佳的情況下，不宜換用環(huán)丙沙星進行治療，建議采用碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南等)或者聯(lián)用氨基糖苷類和頭霉素類的治療方案[12]。

2.4抗消化性潰瘍藥的使用應激性潰瘍(stress ulcer, SU)是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、危重疾病等嚴重應激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化，重型顱腦損傷就是其中的一個重要應激源。為防止應激性潰瘍的發(fā)生，自入院后至1月7日，一直使用H2受體抑制藥(H2receptor antagonist，H2RA)西咪替丁(表1)，用至1月6日患者解黑便3次，血常規(guī)檢查血色素偏低，考慮為消化道出血，遂聯(lián)用血凝酶、洛賽克止血，至1月10日未解黑便，停用洛賽克。

針對SU的預防，H2RA的效果與硫糖鋁效果相似，而質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPIs)效果優(yōu)于前兩者，其抑酸作用更持久、且持續(xù)使用無耐受性。王斯亮[13]對132例重型顱腦損傷患者的預防應激性潰瘍出血情況進行對照研究，在給予脫水降顱壓、控制感染、維持電解質(zhì)平衡等一系列支持治療后，分為奧美拉唑及西咪替丁組，結(jié)果顯示奧美拉唑組應激性潰瘍出血發(fā)生率為6.1%，而西咪替丁組發(fā)生率為24.2%，說明前者更能有效地預防重型顱腦損傷并發(fā)應激性潰瘍出血。實際臨床應用時，大多數(shù)醫(yī)師更愿意選用H2RA，原因在于H2RA相對較安全，且PPIs價格較高。奧美拉唑能抑制H+-K+-ATP酶，作用于壁細胞分泌胃酸的最后環(huán)節(jié)，能抑制不受H2受體拮抗藥影響的部分基礎胃酸分泌，顯著降低胃酸、保護胃黏膜、緩解胃腸血管痙攣狀態(tài)。而西咪替丁對膽堿能受體及胃泌素受體無阻斷作用，故療效有限。針對本例患者為重度腦損傷術(shù)后，且感染一直未得到較好控制(見2.3)。因此在重大手術(shù)術(shù)后，估計有并發(fā)SU可能者，且應激源未得到有效控制情況下，建議在術(shù)后直接靜脈輸注PPIs(如奧美拉唑 40 mg，2/d)，使胃內(nèi)pH值迅速上升至4.0以上，以預防SU的發(fā)生。

2.5中藥注射劑的使用中藥注射劑的出現(xiàn)改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，能使中藥迅速發(fā)揮療效，其中舒血寧和血栓通作為臨床上常見品種，都具有擴張血管、降低外周血管阻力、增加腦血流量的作用，實際臨床應用中也有兩者用于顱腦損傷術(shù)后輔助治療的案例[14]。急性顱腦損傷后腦微血栓形成及微循環(huán)障礙是產(chǎn)生繼發(fā)性腦水腫及腦缺血的重要病理基礎，張榮軍等[15]選取46例重型顱腦損傷患者，研究銀杏葉提取物(extract of ginkgo biloba，ECb)對患者的腦保護情況。對照結(jié)果表明，經(jīng)ECb治療組患者血漿P-選擇素(P-selectin)水平顯著降低，P-selectin是血小板活化釋放的特異性指標之一，能促進血栓的形成。故推斷ECb可能在一定程度上能減輕重型顱腦損傷患者的腦損害，達到輔助治療目的。

但中藥本身作為一個大復方，包含著許多化學成分，因此注射劑的某些安全性問題如與西藥配伍等，可能在使用傳統(tǒng)中藥制劑時沒有出現(xiàn)過。本例中就存在潛在的配伍禁忌，在給患者輸注舒血寧的同時，靜脈滴注前列地爾，而文獻[16]表明，兩者混合后可出現(xiàn)白色絮狀物，存在安全隱患。另外，舒血寧和血栓通藥理性質(zhì)基本一致，同時應用存在重復用藥的問題，活血化瘀類中藥制劑以消化系統(tǒng)和皮膚附件受累最為嚴重，對于顱腦損傷等危重患者使用止血藥或活血藥都應當加強監(jiān)護[17]。

通過此次病例分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外科臨床用藥存在不合理現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為：重復用藥，神經(jīng)外科收治的多為顱腦損傷等重癥患者，常伴有不同程度的肝腎損傷，同類型藥品重復使用不僅不能使療效相加，卻會使藥物的毒性增加，加重肝腎負擔，且無形中增加藥物治療費用；超適應證用藥，這種問題在臨床中普遍存在，基于探索藥品新療效、并且在安全的前提下“超適應證用藥”應該收到保護，但某些確無治療效果的用藥值得商榷；輸液配伍，藥品溶媒的選擇仍然是臨床上常見的問題之一，本例中就出現(xiàn)了溶媒體積與種類的選用與說明書要求不符，因此藥品的安全性和藥效的發(fā)揮將受到影響；抗生素使用，應當根據(jù)藥敏結(jié)果準備若干合理的治療方案，在未掌握某種抗生素抗菌譜前提下，憑經(jīng)驗進行調(diào)整，將可能貽誤最佳治療時機，影響最終的治療效果。

臨床醫(yī)師可能存在對藥物基本知識掌握不夠，對相應的藥理學、藥動學特性缺乏了解，造成臨床不合理用藥情況的出現(xiàn)。臨床藥師應當利用藥學專業(yè)知識對用藥適宜性進行評價，及時糾正不合理用藥。為此，臨床藥師應當努力提升自身的專業(yè)水準，在掌握藥理及相關知識的同時，還應學習一定的臨床知識，從而與醫(yī)師一起促進臨床安全、合理用藥。

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(2015-09-05收稿2015-12-15修回)

(責任編輯岳建華)

吳可柱，碩士，主管藥師。

1.330001南昌，武警江西總隊醫(yī)院藥劑科；2.336000宜春，武警江西總隊宜春市支隊衛(wèi)生隊；3.102613北京，武警綜合保障基地門診部

藺菁，E-mail：linjing08118@foxmail.com

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