張文

【摘要】血液透析時(shí)治療慢性腎功能衰竭的有效治療手段之一，透析相對(duì)人體而言為外源性刺激，使的人體處于炎性狀態(tài)，能引起多種并發(fā)癥。癲癇是血液透析常見并發(fā)癥之一，以四肢或者全身抽搐為主要臨床表現(xiàn)，其特點(diǎn)為發(fā)作性，短暫性，刻板性。筆者就最近些年透析相關(guān)性癲癇的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床治療、最新研究等方面綜述。

【關(guān)鍵詞】血液透析；癲癇；抽搐

慢性腎功能衰竭是各種慢性腎臟病發(fā)展到晚期的共同臨床表現(xiàn)，此時(shí)患者表現(xiàn)為少尿甚至無(wú)尿，各種有毒物質(zhì)不能隨尿液排出體外。血液透析時(shí)治療慢性腎功能衰竭的有效措施之一，通過人工腎臟將患者體內(nèi)血液凈化。血液透析對(duì)人體而言是一種外源性刺激，使的人體處于炎性狀態(tài)，可以引起各種并發(fā)癥，癲癇是透析過程中常見的并發(fā)癥之一。癲癇是由多種病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)以感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)、意識(shí)、精神、記憶、認(rèn)知或行為異常為主要表現(xiàn)，特點(diǎn)是由不同癥狀和體征組成的發(fā)作性、短暫性，刻板性[1]。國(guó)內(nèi)報(bào)道其發(fā)病率為0.5%-0.7%，透析患者發(fā)病率0.5%-20%，多表現(xiàn)為四肢及全身抽搐，老年患者多發(fā)?，F(xiàn)綜述如下：

1、病因

1.1目前國(guó)內(nèi)專家共識(shí)腦血管病為癲癇常見病因

我國(guó)六城市流行病學(xué)調(diào)查（1986）發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)病率為16.4%，主要為缺血性腦血管病，在60歲以上新診斷的癲癇患者中，約45%的病因與腦血管病有關(guān)。隨著腦血管疾病患者存活期延長(zhǎng)，腦卒中后癲癇的患病率也逐漸增加，透析患者多發(fā)生于老年患者，老年血管內(nèi)膜細(xì)胞缺血缺氧、離子沉積、出血、膠質(zhì)增生和含鐵血色素沉積等因素可誘發(fā)癲癇。

1.2電解質(zhì)紊亂誘發(fā)

余望仙[2]認(rèn)為癲癇抽搐主要與低鈣有關(guān)：腎臟分泌的活性維生素D有助于腸道對(duì)鈣的吸收，腎功能衰竭時(shí)，活性維生素分泌減少，腸道吸收鈣離子障礙，血液中鈣離子下降，神經(jīng)肌肉興奮性增加導(dǎo)致抽搐。其次是腦神經(jīng)細(xì)胞變性及腦水腫，多由透析時(shí)血腦屏障兩側(cè)滲透壓改變突然增加所致，主要表現(xiàn)為透析失衡綜合征，多在透析中后期及結(jié)束后不久出現(xiàn)。再次是鋁中毒，隨著臨床對(duì)透析液例子濃度的要求不斷提高，鋁中毒已經(jīng)極其少見。鄒艷[3]認(rèn)為尿毒癥患者癲癇樣發(fā)作主要見于失衡綜合征，尤其伴有顱內(nèi)出血者。王曉敏[4]也認(rèn)為癲癇發(fā)作主要與失衡綜合征有關(guān)，透析過程中或透析結(jié)束不久出現(xiàn)的以精神、神經(jīng)系統(tǒng)為主癥的綜合征，常導(dǎo)致癲癇持續(xù)發(fā)作，昏迷甚至死亡。

1.3抗生素腦病

楊敏[5]報(bào)道32例既往無(wú)癲癇、抽搐及腦外傷史的尿毒癥患者使用β-內(nèi)酰胺類抗生素后，出現(xiàn)精神異常或抽搐等腦病癥狀。胡瑜等[6]報(bào)道112例慢性腎功能衰竭維持性血液透析并發(fā)呼吸道、泌尿道感染患者使用頭孢哌酮鈉治療，既往均無(wú)腦外傷史、腦器質(zhì)性疾病史及癲癇發(fā)作史，出現(xiàn)類癲癇樣反應(yīng)5例。馬莉莉[7]報(bào)道碳青霉烯類抗生素如亞胺培南、美羅培南等誘發(fā)神經(jīng)毒性，其發(fā)生率約為0.01%-3%，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等。賈洪艷[8]報(bào)道應(yīng)用頭孢類抗生素如頭孢替安、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦鈉等出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。

2、發(fā)病機(jī)制

2.1化學(xué)物質(zhì)耗竭學(xué)說

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)提示5-HT參與各種實(shí)驗(yàn)性誘發(fā)癲癇發(fā)作的調(diào)節(jié)作用。提高大腦細(xì)胞外5-HT水平的物質(zhì)，比如5-羥色氨酸和5-HT再攝取抑制劑，能夠抑制部分性和全面性的發(fā)作；相反，耗竭大腦5-HT的藥物會(huì)降低其對(duì)聲源性、化學(xué)性和電刺激誘發(fā)的癲癇發(fā)作閾值。

2.2離子通道學(xué)說

神經(jīng)元高度同步化異常放電是產(chǎn)生癲癇的基礎(chǔ)，而異常放電的原因系離子異?？缒み\(yùn)動(dòng)所致。有學(xué)者認(rèn)為PTH是最重要的尿毒癥毒素之一，身體內(nèi)的許多組織、器官都是PTH的靶目標(biāo)，透析患者PTH代償性增高導(dǎo)致血鈣離子濃度升高、腦內(nèi)外鈣比例失調(diào)，與鈣離子有關(guān)的酶功能和細(xì)胞活動(dòng)障礙，鈣通道受阻干擾了神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放體內(nèi)廣泛的功能紊亂和組織損傷。陸欽池[9]將GHB失神癲癇大鼠的皮層中GABA、谷氨酸的基礎(chǔ)釋放水平及在GAGA和GHB受體拮抗劑作用下兩種遞質(zhì)的改變情況探討失神癲痛的發(fā)病機(jī)理提供依據(jù)，結(jié)果阻斷GHB導(dǎo)致的谷氨酸上升說明GHB與失神癲癇的發(fā)病相關(guān)。馬愛梅[10]通過對(duì)PGP和MRP兩種多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體在人體內(nèi)的表達(dá)探討難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制，難治性癲癇患者病灶切除的手術(shù)標(biāo)本血腦屏障表達(dá)多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體增多，同時(shí)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上也出現(xiàn)多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體是一類ATP結(jié)合蛋白質(zhì)超家族，能夠識(shí)別多種作用機(jī)制不同的抗癲癇藥物，能夠主動(dòng)將藥物泵出到血腦屏障以外，導(dǎo)致患者腦內(nèi)抗癲癇病藥物濃度下降，參與難治性癲癇耐藥的發(fā)生。任利翔等[11]利用經(jīng)典的Na+/H+交換體（NHE）抑制劑阿米洛利，能抑制細(xì)胞內(nèi)H+外排，降低細(xì)胞內(nèi)PH；而細(xì)胞內(nèi)酸化能抑制癇性放電，防止神經(jīng)元損傷，通過微透析結(jié)合高效液相-電化學(xué)檢測(cè)（HPLC-ECD）考察了其對(duì)小鼠前皮層谷氨酸（Glu）含量，證明了癇性放電與細(xì)胞內(nèi)酸性呈正相關(guān)。徐元等[12]采用腦內(nèi)微透析技術(shù)采集大鼠海馬細(xì)胞外液，用反相高效液相色譜技術(shù)測(cè)定氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，通過觀察癲癇大鼠海馬細(xì)胞外液氨基酸的變化及與癲癇的關(guān)系，認(rèn)為興奮性和抑制性氨基酸失衡可能是癲痛發(fā)生的重要機(jī)制之一。劉學(xué)文[13]認(rèn)為Ca2+穩(wěn)態(tài)是維持神經(jīng)元正常功能活動(dòng)的基礎(chǔ)，Ca2+穩(wěn)態(tài)被破壞，是觸發(fā)一系列病理改變的關(guān)鍵，癲癇的發(fā)作與胞內(nèi)Ca2+濃度和胞膜Ca2+流的增加及細(xì)胞外Ca2+下降相關(guān)，觸發(fā)一系列酶促反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損傷及神經(jīng)元遲發(fā)性壞死。

2.3 異常網(wǎng)絡(luò)學(xué)說[1]

生長(zhǎng)錐-整合素系統(tǒng)功能異常是癲癇神經(jīng)兒異常網(wǎng)絡(luò)形成中研究較為清楚的突觸功能異常。生理情況下，神經(jīng)元軸突延伸方向是由生長(zhǎng)錐來(lái)決定的，在疾病時(shí)位于生長(zhǎng)錐頂端的整合素胞外段得到了疾病信號(hào)，通過肌動(dòng)蛋白、磷酸化TAU蛋白環(huán)路，傳導(dǎo)并放大這種疾病信號(hào)，使生長(zhǎng)錐發(fā)生非生理性的改向，與下位突觸形成錯(cuò)誤接觸，導(dǎo)致了神經(jīng)元異常網(wǎng)絡(luò)的形成，從而改變了癲癇患者癇性放電傳播的方向，避開了內(nèi)源性抗癲癇系統(tǒng)對(duì)其的抑制作用，導(dǎo)致癲癇的反復(fù)發(fā)作。

2.4抗生素代謝異常導(dǎo)致腦病

抗生素腦病常見的誘發(fā)藥物為β-內(nèi)酰胺類抗生素，其次為碳青霉烯類抗生素。劉林[14]、王安起[15]、潘明明[16]等認(rèn)為其可能致病機(jī)制為：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素大部分以原形從腎臟排泄，尿毒癥患者藥物排泄減慢，易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積；同時(shí)尿毒癥患者血漿蛋白水平低，藥物游離濃度高，易造成藥物在中樞神經(jīng)系癥狀、引起并發(fā)癥。（2）血腦屏障受損：尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的毒性物質(zhì)作用于微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，影響其正常代謝，造成微循環(huán)障礙，炎性狀態(tài)下炎性因子作用時(shí)血腦屏障使其通透性增加，出現(xiàn)中樞神經(jīng)精神癥狀。（3）藥物作用：β-內(nèi)酰胺類抗生素通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制腦內(nèi)氨基丁酸（GABA）復(fù)合物的活性，使神經(jīng)系統(tǒng)刺激閾下降而導(dǎo)致驚厥。大部分抗生素腦病腦電圖檢查無(wú)異常。

3、臨床表現(xiàn)

患者常以頭暈、乏力等為先兆癥狀，部分患者表現(xiàn)以頭痛、焦慮不安或惡心、嘔吐為先兆癥狀。常持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)，至24h后逐漸消失。部分發(fā)作表現(xiàn)為意識(shí)喪失、雙目凝視、抽搐等癥狀；全身發(fā)作伴有意識(shí)障礙，癲癇樣發(fā)作，昏迷甚至死亡。應(yīng)用抗生素后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀主要表現(xiàn)為意識(shí)恍惚、頭昏、嗜睡、反應(yīng)遲鈍、興奮多語(yǔ)、思維混亂、語(yǔ)無(wú)倫次、意識(shí)淡漠、雙上肢及頭部不自主震顫?？股啬X病的發(fā)生與患者年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、透析充分性、抗生素種類、劑量、使用時(shí)間、腦部結(jié)構(gòu)與功能變化等有關(guān)，多發(fā)生于老年患者、透析不充分、營(yíng)養(yǎng)狀況差、抗生素使用量與正常人相同，未根據(jù)腎功能情況調(diào)整藥物者。

4、臨床治療

透析中患者癲癇發(fā)作時(shí)，立即停止血液透析，保持患者氣道通暢，清除口鼻分泌物，同時(shí)予以氧療，防止舌咬傷，可掐人中穴；靜脈注射地西泮迅速控制發(fā)作，先用5～10mg 緩慢推注，抽搐停止時(shí)即停用，若不能終止，5min后可重復(fù)注射；或者葡萄糖酸鈣10ml靜脈推注，發(fā)作控制后可予以魯米那肌肉注射維持，或加用減輕腦水腫治療?？股啬X病需要根據(jù)病情減量或停止使用抗生素，在臨床上要及時(shí)明確診斷抗生素腦病是關(guān)鍵，盡快在常規(guī)血液透析同時(shí)聯(lián)合血液灌流進(jìn)行治療。曹巖菁等[17]認(rèn)為鎂離子的濃度升高，阻斷了NMDA-R的細(xì)胞膜內(nèi)端，能夠防止細(xì)胞去極化、穩(wěn)定細(xì)胞膜，維持Na+-K+-ATP酶的活性、阻止鈣離子的內(nèi)流；同時(shí)可以拮抗電壓依賴性通道、抑制谷氨酸的釋放，在血液透析及對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，硫酸鎂也可作為一種有效的抗癇治療方法。王曉敏[4]：使用甘露醇組比不使用甘露醇組透析失衡綜合征發(fā)生例數(shù)明顯減少、癥狀也較輕，故在血液透析時(shí)靜脈滴注甘露醇可以預(yù)防和減少透析失衡綜合征的發(fā)生或減輕其癥狀。

5、最新研究

李智平[18]通過對(duì)海馬胞外主要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控發(fā)揮，證明丙戊酸抗癲癇作用。劉學(xué)文[13]粉防已堿（Tet）通過降低細(xì)胞外谷氨酸Glu及天冬氨酸Asp濃度達(dá)到阻斷Ca2+通道產(chǎn)生抗癲癇作用。張德安[19]全蝎蝎毒中分離得到高純度的谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶/抗癲癇肽（GST AEP）融合蛋白，其分子量約8.3KD，是治療癲癇的有效的活性成分，將AEP基因片段克隆入質(zhì)粒粒pSSHG—Neo中，并制備了AEP重組腺相關(guān)病毒（rAAV/AEP）載體，為癲癇的基因治療開辟了新思路。

總之，透析相關(guān)性癲癇發(fā)病原因不明，透析患者發(fā)病機(jī)制主要與腦血管硬化學(xué)說、PTH毒性學(xué)說及抗生素的使用有關(guān)，治療急時(shí)以對(duì)癥處理為要，緩解時(shí)以抗癲癇藥預(yù)防發(fā)作，抗生素腦病則需要依據(jù)具體情況，減藥、換藥等處理，關(guān)鍵在于及時(shí)明確診斷；基因治療為將來(lái)的新趨勢(shì)。80%患者藥物可以控制，緩解癥狀，部分轉(zhuǎn)為難治性癲癇、反復(fù)發(fā)作。

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