袁玉潔　楊銳　牟亞婷　孟慶蓮　李皓　秘嘉偉

?

·論著·

普瑞巴林聯(lián)合氟哌噻噸美麗曲辛治療腦卒中后丘腦痛的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

袁玉潔楊銳牟亞婷孟慶蓮李皓秘嘉偉

目的探討普瑞巴林聯(lián)合氟哌噻噸美麗曲辛治療腦卒中后丘腦痛的臨床療效及安全性。方法將108位腦卒中后丘腦痛患者隨機(jī)分為普瑞巴林聯(lián)合組、普瑞巴林組和加巴噴丁組，每組36例。其中普瑞巴林以150 mg/d為起始劑量應(yīng)用，以后根據(jù)患者療效及耐受性每3天1次增量，最終調(diào)整至最大劑量300 mg/d；氟哌噻噸美麗曲辛1片/d口服治療；加巴噴丁以300 mg/d為起始劑量應(yīng)用，以后根據(jù)患者療效及耐受性，調(diào)整至最大劑量1 800 mg/d。研究持續(xù)時(shí)間為8周，對(duì)所有患者在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)(1、2、4、18周)進(jìn)行疼痛數(shù)字評(píng)分(NRS)和漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(HAMD)，并觀察藥物不良反應(yīng)。結(jié)果與加巴噴丁組比較，普瑞巴林聯(lián)合組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的NRS評(píng)分和HAMD評(píng)分均顯著下降(P<0.05)。與普瑞巴林組比較，普瑞巴林聯(lián)合組各時(shí)間點(diǎn)的NRS評(píng)分均顯著較低(P<0.05)，第4周和第8周的HAMD評(píng)分顯著較低(P<0.05)。3組不良事件出生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論普瑞巴林聯(lián)合氟哌噻噸美麗曲辛治療腦卒中后丘腦痛療效顯著，安全性好，效果優(yōu)于普瑞巴林及加巴噴丁單藥。

普瑞巴林；加巴噴丁；黛力新；聯(lián)合用藥

丘腦痛是腦卒中患者的常見(jiàn)臨床癥狀之一，屬于最典型和最常見(jiàn)的中樞病理性疼痛，常繼發(fā)于丘腦紋狀體動(dòng)脈或丘腦膝狀動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的丘腦梗死或基底節(jié)區(qū)及丘腦區(qū)的出血，丘腦痛臨床表現(xiàn)為身體對(duì)側(cè)彌散性和難以忍受的持續(xù)疼痛[1,2]。丘腦痛疼痛性質(zhì)多樣，有燒灼感、麻刺感、冷感和難以描述的痛感，并且丘腦區(qū)卒中后經(jīng)常合并卒中后抑郁、焦慮，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。常規(guī)止痛藥物對(duì)丘腦痛的療效欠佳，目前加巴噴丁是丘腦痛的一線治療藥物，治療效果較其他藥物明確，普瑞巴林是一種新型抗癲癇藥物，常用于治療三叉神經(jīng)痛、皰疹病毒感染后及糖尿病周圍神經(jīng)并等多種疾病導(dǎo)致的慢性神經(jīng)痛。研究表明，普瑞巴林對(duì)中樞及外周神經(jīng)病理性疼痛都有顯著療效[3]。氟哌噻噸美麗曲辛是小劑量二鹽酸氟哌噻噸與鹽酸四甲蒽丙胺合劑，常用于卒中后抑郁，效果顯著，并能改善丘腦痛癥狀。本研究中，我們采用普瑞巴林聯(lián)合氟哌噻噸美麗曲辛治療腦卒中后丘腦痛取得良好療效，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013至2014年于我院就診的腦卒中后丘腦痛患者108例，將患者隨機(jī)分為普瑞巴林聯(lián)合組、普瑞巴林組和加巴噴丁組，每組36例。普瑞巴林聯(lián)合組中，男18例，女18例；年齡54～79歲，平均年齡(66±7)歲；病程6～18個(gè)月，平均(9.9±3.7)個(gè)月；治療前NRS評(píng)分(8.3±1.0)分，治療前HAMD評(píng)分(21.2±7.0)分。普瑞巴林組中，男20例，女16例；年齡50～81歲，平均(65.2±8.7)歲；病程4～16個(gè)月，平均(9.8±3.6)個(gè)月；治療前NRS評(píng)分(8.2±0.9)分，治療前HAMD評(píng)分(20.8±7.6)分。加巴噴丁組中，男17例，女19例；年齡48～77歲，平均(66.5±7.3)歲；病程7～20個(gè)月，平均(9.3±5.0)個(gè)月；治療前NRS評(píng)分(8.3±0.7)分，治療前HAMD評(píng)分(20.5±7.8)分。3組患者在性別構(gòu)成、平均年齡、就診前病程、治療前NRS評(píng)分和HAMD評(píng)分等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)有丘腦部位的腦血管疾?。虎谇鹉X病變的對(duì)側(cè)肢體有彌漫性的疼痛；疼痛數(shù)字評(píng)分(numeric rating scale，NRS)≥4分；③疼痛持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月；④經(jīng)肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查患側(cè)肢體無(wú)肌肉、神經(jīng)受損表現(xiàn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述診斷或納入標(biāo)準(zhǔn)；②有意識(shí)障礙、智能障礙、明顯失語(yǔ)或合并其他嚴(yán)重軀體障礙；③合并周圍神經(jīng)病理性疼痛和軀體疾病導(dǎo)致的疼痛，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病、骨關(guān)節(jié)痛等；④接受過(guò)其他藥物及相關(guān)治療，有可能影響本次研究效果指標(biāo)的觀測(cè)；⑤具有上述藥物禁忌證。

1.3方法全部患者常規(guī)口服腦卒中二級(jí)預(yù)防治療藥物，其中普瑞巴林組口服普瑞巴林膠囊(美國(guó)輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100102)口服，以150 mg/d為起始劑量，每天分2次口服，然后根據(jù)患者的臨床治療效果及患者的耐受性調(diào)整劑量，每3天增量1次，紙質(zhì)調(diào)整到最大劑量300 mg/d。普瑞巴林聯(lián)合組：普瑞巴林服用方法同普瑞巴林單藥治療組，同時(shí)每天晨起聯(lián)合應(yīng)用氟哌噻噸美麗曲辛(黛力新，丹麥靈北制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080175)1片，直至總治療時(shí)間達(dá)到8周。加巴噴丁組：加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040527)口服，以300 mg/d為起始劑量，以后根據(jù)患者的治療效果及耐受性增量至1 800 mg/d，分2次口服。全部患者均在治療8周后停藥，并于服藥的第1、2、4、8周各隨訪1次。

1.4觀察指標(biāo)每組于治療前、治療后1、2、4、8周評(píng)定NRS評(píng)分和HAMD評(píng)分1次。不良反應(yīng)記錄：觀察并記錄患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括頭暈、頭痛、嗜睡、視物模糊、共濟(jì)失調(diào)、外周水腫等。治療前后均檢測(cè)患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能情況。

1.5療效指標(biāo)(1)采用NRS評(píng)分評(píng)價(jià)疼痛程度，從無(wú)痛到劇痛，其中0分表示無(wú)痛，10分表示想象中的最劇烈疼痛，由患者自行選定0～10間的數(shù)字以判定相應(yīng)的疼痛程度，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。(2)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)定患者的抑郁程度。兩種評(píng)分，全部患者分別于治療前、治療后1、2、4和8周各評(píng)定1次NRS和HAMD評(píng)分。

2　結(jié)果

2.13組NRS評(píng)分比較與兩個(gè)單藥治療組比較，普瑞巴林聯(lián)合組在各時(shí)間點(diǎn)的NRS評(píng)分均顯著下降(P<0.05)。普瑞巴林組與加巴噴丁組相比，普瑞巴林組NRS評(píng)分較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　3組患者治療前后NRS評(píng)分比較　n=36,分,

注：與加巴噴丁組比較,*P<0.05；與普瑞巴林組比較,#P<0.05

2.23組HAMD評(píng)分與加巴噴丁組比較，普瑞巴林聯(lián)合組在各時(shí)間點(diǎn)的HAMD評(píng)分均顯著較低(P<0.05)。與普瑞巴林組比較，普瑞巴林聯(lián)合組在治療第4周及第8周時(shí)，HAMD評(píng)分顯著較低(P<0.05)。普瑞巴林組與加巴噴丁組相比，普瑞巴林組HAMD評(píng)分較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　3組患者治療前后HAMD評(píng)分比較　n=36,分,

注：與加巴噴丁組比較.*P<0.05；與普瑞巴林組比較,#P<0.05

2.3不良反應(yīng)3組均有患者出現(xiàn)頭暈、嗜睡、口干、視物模糊、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)，其中以頭暈、嗜睡為主，均為輕、中度。3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　3組患者的不良反應(yīng)比較　n=36,例(%)

3　討論

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是臨床常見(jiàn)的慢性疼痛，病因多，如創(chuàng)傷、感染、腫瘤、神經(jīng)毒性藥物、代謝及自身免疫疾病等，導(dǎo)致軀體感覺(jué)系統(tǒng)受到損害而產(chǎn)生疼痛。是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重的慢性疼痛，根據(jù)累及部位的不同，可以分為中樞和周圍神經(jīng)病理性疼痛。臨床上表現(xiàn)多種多樣，如自發(fā)性鈍痛或搏動(dòng)性疼痛、發(fā)作性撕裂樣疼痛，痛覺(jué)過(guò)敏、異常疼痛和感覺(jué)異常等等，常常導(dǎo)致患者睡眠障礙、抑郁、焦慮，這些情況又使患者疼痛加重，嚴(yán)重影響患者的軀體功能、生活質(zhì)量、情緒心理及社會(huì)功能等，由于神經(jīng)病理性疼痛病因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常常需聯(lián)合多種藥物及物理治療方法[5]，如抗癲癇和阿片類藥物，神經(jīng)損毀、物理及心理治療等等，但仍有半數(shù)以上的患者無(wú)法達(dá)到臨床緩解，獲得滿意療效[6]。隨著神經(jīng)病理性疼痛分子機(jī)制的逐步闡明，一些新的潛在的治療靶點(diǎn)藥物及治療措施療效顯著。

丘腦痛屬于一種中樞神經(jīng)性病理性疼痛，發(fā)病率占神經(jīng)病理性疼痛的12%～33%，是丘腦卒中后的常見(jiàn)臨床癥狀，也是一種頑固性的中樞神經(jīng)病理性疼痛，是由于腦卒中損傷了丘腦內(nèi)髓板核和中央核所致，多見(jiàn)于丘腦紋狀體動(dòng)脈或丘腦膝狀動(dòng)脈供血區(qū)的卒中，神經(jīng)損傷導(dǎo)致疼痛抑制解除、疼痛調(diào)節(jié)功能發(fā)生改變而產(chǎn)生疼痛[7-9]。

大量研究表明,對(duì)于難治性神經(jīng)病理性疼痛患者,使用普瑞巴林能獲得良好療效,普瑞巴林也屬于抗癲癇藥, 是一種γ-氨基丁酸(GABA類似物，具有良好的脂溶性，能通過(guò)血腦屏障，與加巴噴丁的具有相同的結(jié)合位點(diǎn)，研究表明,普瑞巴林通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮作用,與神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白結(jié)合，減少鈣離子內(nèi)流，使去甲腎上腺素、谷氨酸鹽、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，腎上腺和交感神經(jīng)和神經(jīng)元興奮性降低,減少神經(jīng)信號(hào)傳入中樞,從而緩解神經(jīng)性病理性疼痛，如自發(fā)性痛、痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏[10]。并且普瑞巴林可以改善患者的睡眠、情緒狀態(tài)，目前普瑞巴林已被廣泛應(yīng)用于帶狀皰疹感染后引起的神經(jīng)痛以及糖尿病周圍神經(jīng)病導(dǎo)致的疼痛治療[9]，并獲得較好療效，但普瑞巴林對(duì)丘腦痛的相關(guān)研究不多。

黛立新是一種兼具抗抑郁和抗焦慮作用的復(fù)合制劑,它含有小劑量二鹽酸氟哌噻噸與鹽酸四甲蒽丙胺，四甲蒽丙胺是新型三環(huán)類抗抑郁劑,氟哌噻噸是一種抗精神病藥,有抗焦慮作用。四甲蒽丙胺能抑制突觸前膜對(duì)5-HT及NE的再攝取，提高突觸間隙單胺類遞質(zhì)的含量,氟哌噻噸主要作用于突觸前膜DA自身調(diào)節(jié)受體(D2受體)，能促進(jìn)DA合成和釋放，使突觸間隙DA含量增高。黛力新能發(fā)揮兩種藥物的藥物作用,提高神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙5-HT、NE、DA等多種不同神經(jīng)遞質(zhì)的含量，阻斷鈉離子、鈣離子等受體,抑制神經(jīng)元興奮性，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，改善患者情緒，緩解中樞或外周性神經(jīng)病理性疼痛。普瑞巴林和黛力新聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，鎮(zhèn)痛效果顯著增強(qiáng)，還兼具抗抑郁、抗焦慮作用。同時(shí)也有研究表明，黛力新對(duì)卒中后中樞性病理性疼痛有治療作用，能治療和改善丘腦痛癥狀[8]。

本研究通過(guò)對(duì)加巴噴丁、普瑞巴林單藥、普瑞巴組林聯(lián)合黛力聯(lián)合用藥三種治療方案進(jìn)行比較研究，數(shù)據(jù)表明普瑞巴林能顯著改善患者的NRS評(píng)分和HAMD評(píng)分，普瑞巴林組鎮(zhèn)痛效果與加巴噴丁類似，普瑞巴林聯(lián)合組鎮(zhèn)痛效果顯著，普瑞巴林組HAMD評(píng)分低于加巴噴丁組，但差異無(wú)顯著性，可能與研究樣本量較小有關(guān)，尚需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。普瑞巴林聯(lián)合組患者的HAMD評(píng)分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且普瑞巴林聯(lián)合黛力新應(yīng)用后的不良事件未見(jiàn)顯著增多，表明其治療效果優(yōu)于普瑞巴林或加巴噴丁單藥治療，同時(shí)安全性相似。

因此，普瑞巴林作為一種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑可以有效控制丘腦痛，起效快，聯(lián)合黛力新治療，療效顯著，并可同時(shí)改善卒中后抑郁情緒，減輕丘腦痛癥狀，有效提高藥物的治療作用，具有較好的安全性和耐受性，療效顯著，為卒中后丘腦痛的治療提供了新的選擇。

1Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision.Eur J Neurol,2010,17:1113，e88.

2韓濟(jì)生，樊碧發(fā)主編.疼痛學(xué).第1版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2012.535-538.

3張秀雙，倪家驥.普瑞巴林在慢性疼痛治療中的應(yīng)用.中國(guó)新藥雜志，2008,17:1452-1456.

4中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.各類腦血管病診斷要點(diǎn).中華神經(jīng)科雜志，1996,29:376-381.

5?？★w，郝悅，姚大衛(wèi). 神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療及研究進(jìn)展. 重慶醫(yī)學(xué)，2015,44：5170-5172.

6陳曉虹，藺慕會(huì)，王玉潔,等.腦卒中后疼痛. 中國(guó)臨床康復(fù)，2002,6:1714.

7Hindmarch I, Trick L, Ridout F. A double-blind, placebo- and positive- internal- controlled (alprazolam) investigation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin in healthy volunteers. Psychopharmacology(Berlin),2005,183:133-143.

8van Seventer R, Feister HA, Young JP Jr, et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week.randomized trial.Carr Med Res Opin,2006,22:375-384.

9王晉榮,祝海燕,王進(jìn)華.普瑞巴林治療腦卒中后中樞性疼痛的臨床對(duì)照研究.中國(guó)新藥與臨床雜志,2013,32:162-166.

10Achar A, Chakraborty PP, Bisai S, et al. Comparative study of clinical efficacy of amitriptyline and pregabalin in postherpetic neuralgia. Acta Dermatovenerol Croat,2012,20:89-94.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.026

253800河北省故城縣醫(yī)院內(nèi)五科

R 743.3

A

1002-7386(2016)20-3137-03

2016-03-09)