李炳旻，鄒先彪

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2015年英國梅毒管理指南解讀

李炳旻，鄒先彪

李炳旻

梅毒是皮膚科常見的性傳播疾病，該文簡要解讀了英國梅毒管理指南中的血清學診斷；神經(jīng)梅毒的典型臨床表現(xiàn)及腦脊液檢查結果的意義；孕婦梅毒血清學篩查試驗陽性時治療策略；胎傳梅毒的診療；各期梅毒的推薦治療方案；梅毒患者的隨訪以及相關性傳播疾病的篩查等相關問題。

梅毒；診斷；治療

［J Pract Dermatol， 2016， 9（4）：253-255］

梅毒是蒼白螺旋體感染引起的性傳播疾病，其傳播途徑有性接觸傳播和垂直傳播；血液傳播雖然罕見，但仍是潛在的傳染途徑。一次與具有傳染性的梅毒患者的性接觸后，被感染率為10% ～ 60%（平均30%）。發(fā)病部位通常在生殖器，但32% ～36%男男同性戀患者亦可在肛門、直腸、口腔等生殖器外部位發(fā)病，這類患者常有人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。

指南對梅毒的分期、分型與國內(nèi)的專家共識相同，需要強調(diào)的是一、二期梅毒可重疊出現(xiàn)。潛伏期通常為21 d（9～90 d），致病的螺旋體數(shù)量越多，出現(xiàn)潰瘍的時間越短。如果一期梅毒未經(jīng)治療，約25%患者在首次出現(xiàn)硬下疳4～10周后出現(xiàn)二期梅毒的臨床表現(xiàn)。而伴HIV感染的患者的硬下疳常為多發(fā)性和深在性，并迅速進展至二期梅毒。二期梅毒通常在感染后3個月出現(xiàn)，有多器官受累，其皮損的表現(xiàn)亦呈多樣性，可為斑丘疹（50%～70%）、丘疹（12%）或斑疹（10%），偶可伴有瘙癢。常發(fā)生于掌跖部位，亦可侵及毛囊致梅毒性脫發(fā)。1%～2%患者在二期梅毒時可伴發(fā)神經(jīng)梅毒。這與既往教材中認為的只有晚期梅毒才發(fā)生神經(jīng)梅毒的觀點不同。1/3未經(jīng)治療的梅毒患者在首次感染20～40年后可出現(xiàn)包括樹膠腫（15%）、心血管梅毒（10%）和晚期神經(jīng)梅毒（7%）等晚期梅毒表現(xiàn)。

1 梅毒血清試驗

梅毒血清試驗是梅毒診療的重要參考依據(jù)，根據(jù)檢測原理不同可大致分為非梅毒螺旋體抗體試驗和梅毒螺旋體抗體試驗。前者包括性病研究實驗室玻片試驗（venereal disease research laboratory test，VDRL）和快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗（rapid plasma regain circle test，RPR）等；后者包括酶免疫測定（enzyme immunoassay，EIA）、化學發(fā)光免疫分析技術（chemiluminescence immunoassay， CLIA）、 梅 毒 螺 旋 體 血 凝 試 驗（treponemapallidum hemagglutination assay，TPHA）、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗（treponemapallidum particle assay，TPPA）、熒光螺旋體抗體吸收試驗（fluorescent treponemal antibody-absorption test，F(xiàn)TA-abs）和梅毒螺旋體免疫印跡等。FTA-abs法因為耗時、結果不準確而不作為常規(guī)檢測項目。梅毒血清學試驗無法區(qū)分梅毒與其他密螺旋體感染引起的疾病，如雅司、貝耶病等地方性密螺旋體病。

1.1 初篩試驗和確證試驗

初篩試驗首選EIA/CLIA（同時篩查IgG和IgM抗體），或TPPA、TPHA。若臨床高度懷疑早期梅毒感染但血清學結果為陰性，可能由于疾病處于窗口期，需即刻復查抗梅毒螺旋體IgM抗體試驗或1～2周后再次進行初篩試驗。若初篩試驗結果陽性，需做另一項梅毒螺旋體抗體試驗進行確證。若確證試驗結果為陰性，需做IgG免疫印跡試驗作為診斷依據(jù)；若結果為陽性，則需用另一份樣本重復試驗以確保結果的準確性。

1.2 梅毒血清學活動度與療效評估

定量RPR/VDRL試驗可用于梅毒分期和治療。當RPR/VDRL滴度＞16，提示感染處于活躍期，需立刻治療；當RPR/VDRL滴度≤16時，若患者有典型臨床表現(xiàn)或尚未接受足量足療程的治療時，仍不能排除活動性感染。抗梅毒螺旋體IgM抗體試驗敏感性欠佳，故不作為確定疾病分期或指導治療的指標。定量RPR/VDRL試驗可用于監(jiān)測療效。治療開始時記錄RPR/VDRL峰值作為基線。之后應定期復查，將滴度的變化作為判定療效的指標。

鑒于國內(nèi)的實際情況，筆者建議患者宜在同一家醫(yī)院用同樣的試劑做定量RPR/VDRL試驗，以利于結果判定和隨訪工作的完成。

1.3 假陰性/假陽性結果

① 假陰性結果：在感染極早期（2～4周），由于機體尚未產(chǎn)生免疫應答，因此梅毒螺旋體抗體試驗可出現(xiàn)假陰性結果——IgM抗體通常在感染2周后能被檢測出，而IgG抗體則需4～5周。此外，在非梅毒螺旋體抗體試驗（RPR/VDRL）中可出現(xiàn)“前帶現(xiàn)象”——即由于血清中抗心磷脂抗體量過多而抑制了陽性結果，將血清稀釋后即可得到陽性結果；此現(xiàn)象常見于二期或早期隱性梅毒患者或伴發(fā)HIV感染的患者。②假陽性結果：經(jīng)過規(guī)范治療和隨訪后，患者非特異性梅毒血清學試驗（RPR/VDRL）固定在一個滴度（通常在1∶8以下）＞3個月，且排除再感染或神經(jīng)梅毒等情況即為血清固定。血清固定一般不需積極治療，定期隨訪觀察即可；自身免疫性疾病患者或老年人或靜脈吸毒者亦可出現(xiàn)假陽性；此外，如果沒有梅毒相關臨床表現(xiàn)、梅毒病史或梅毒IgM陽性，僅有一過性或持續(xù)性單一抗螺旋體抗原陽性皆可視作假陽性結果。

2 特殊部位或人群梅毒

2.1 神經(jīng)梅毒

神經(jīng)梅毒可發(fā)生于梅毒的早期或晚期。早期神經(jīng)梅毒通常發(fā)生于二期梅毒，其主要臨床表現(xiàn)包括急性腦膜炎，第Ⅷ對顱神經(jīng)麻痹引起的失聰或耳鳴，虹膜炎，間質(zhì)性角膜炎和視網(wǎng)膜炎等眼部癥狀；晚期神經(jīng)梅毒：①腦膜血管梅毒引發(fā)的缺血性腦卒中，多發(fā)生于梅毒感染后的5～10年，但并非晚期梅毒的特征性表現(xiàn)；發(fā)病前數(shù)周至數(shù)月可出現(xiàn)頭痛、情緒變化或失眠等前驅(qū)癥狀；②脊髓結核：可發(fā)生于晚期梅毒患者，典型臨床表現(xiàn)有感覺性共濟失調(diào)和閃電樣疼痛。

腦脊液檢查對神經(jīng)梅毒患者的診斷至關重要。但潛伏期梅毒患者無需常規(guī)進行腦脊液檢查。血清RPR/ VDRL滴度對是否需要腦脊液檢查具有指導意義，外周血VDRL陰性可排除腦脊液異常與神經(jīng)梅毒診斷；當出現(xiàn)如下情況，患者罹患神經(jīng)梅毒的可能性大：①血清RPR滴度1：32；②處于HIV感染進展期/免疫功能抑制階段（CD4計數(shù)＜350個細胞/cm2）且血清RPR/VDRL滴度高（≥1：32）；這類患者可同時伴有腦脊液檢查結果異常。為確保結果的準確性，腦脊液標本應無肉眼可見的血液污染至關重要。當腦脊液梅毒血清學結果陽性時，需結合腦脊液生化指標及臨床癥狀綜合判斷。除腦實質(zhì)梅毒患者外，大多數(shù)出現(xiàn)臨床癥狀的神經(jīng)梅毒患者腦脊液白細胞（WBC）＞5/mm3。腦脊液螺旋體試驗敏感度高，特異性低，故陰性結果不能作為排除神經(jīng)梅毒的診斷依據(jù)。PCR不適用于神經(jīng)梅毒的診斷。

2.2 孕婦梅毒

所有備孕婦女應常規(guī)接受梅毒血清學篩查試驗，具有高危感染風險的女性應在首次產(chǎn)檢時進行復查；需要注意的是產(chǎn)前梅毒血清學篩查試驗的初篩陽性結果中，約有23%為假陽性。對于曾患有梅毒且經(jīng)過正規(guī)治療的孕婦，需在首次產(chǎn)檢及孕28周時復查RPR/VDRL，若試驗結果陰性可排除再感染的可能性，新生兒則無需梅毒相關檢查，且產(chǎn)婦和新生兒均不必再進行抗梅毒治療。既往感染過梅毒的孕婦若未接受足量足療程治療或血清學結果可疑，需再次進行抗梅毒治療。

2.3 胎傳梅毒

可發(fā)生在妊娠任意階段，且孕婦病程越短，傳染性越大。同時，胎傳梅毒的傳染性與RPR滴度具有相關性：RPR≥8，胎傳梅毒的相對危險度為18.1（P＜0.001）。約2/3胎傳梅毒患兒出生時表現(xiàn)正常，但大多數(shù)在出生5周后開始出現(xiàn)癥狀。新生兒梅毒初篩試驗陽性時，需分別采集新生兒外周血及其母親外周血進行檢查，若出現(xiàn)以下結果，即可診斷胎傳梅毒：①酶免疫測定（EIA）IgM陽性；②腦脊液RPR/VDRL結果陽性；③新生兒RPR/VDRL滴度或TPPA滴度為母親的4倍及以上；④出生3個月內(nèi)RPR/VDRL滴度或TPPA滴度增至最初的4倍及以上；⑤18個月以上的嬰幼兒梅毒血清試驗陽性。

梅毒患兒常見臨床表現(xiàn)包括： ①皮損；②梅毒性鼻炎（血性鼻分泌物）；③全身淋巴結增大；④肝脾大；⑤骨損害，40%～60%患兒至少具備以上其中一項特征。母親在妊娠期間確診梅毒，無論治療與否，新生兒出生時均需進行RPR/VDRL及特異性IgM檢查，之后每3個月檢查1次直至轉(zhuǎn)陰。若滴度未下降或呈現(xiàn)上升趨勢，新生兒需評估是否患有先天性梅毒并及時治療。未被感染的新生兒RPR/VDRL在3個月內(nèi)下降，6個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰；而梅毒特異性抗體在18個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰。這與國內(nèi)梅毒指南相一致，國內(nèi)指南指出：非梅毒螺旋體血清學試驗陽性，其抗體滴度＞母親2個稀釋度（4倍），或隨訪3個月滴度呈上升趨勢有確診意義；梅毒螺旋體血清學試驗陽性，其IgM抗體檢測陽性有確診意義，陰性不能排除胎傳梅毒。當具有以下血清學改變之一時即可確診胎傳梅毒：嬰兒出生時非梅毒螺旋體血清學試驗陰性或滴度雖未達到母親滴度的4倍，但在其后隨訪中發(fā)現(xiàn)由陰轉(zhuǎn)陽，或滴度上升且有臨床癥狀，且梅毒螺旋體血清學試驗陽性；嬰兒血清梅毒螺旋體IgM抗體檢測陽性；嬰兒出生時非梅毒螺旋體血清學試驗滴度≥母親滴度的4倍，且梅毒螺旋體血清學試驗陽性；嬰兒出生時非梅毒螺旋體血清學試驗陰性或滴度雖未達到母親滴度的4倍，但在其后隨訪中發(fā)現(xiàn)由陰轉(zhuǎn)陽，或滴度上升并有臨床癥狀，且梅毒螺旋體血清學試驗陽性［2］。國內(nèi)外指南一致認為梅毒孕婦所產(chǎn)胎兒均應檢測其血清學改變以排除胎傳梅毒的可能性。

3 治療

梅毒的治療首選青霉素是國內(nèi)外專家的共識，因為抗生素殺滅梅毒螺旋體效果與血藥濃度或腦脊液藥物濃度相關。青霉素血藥濃度＞0.018 mg/L時即具有殺菌效果，且隨著血藥濃度增高，殺菌效果增強。當血藥濃度達0.36 mg/L時，殺菌效果最佳。具有殺菌效果的血藥濃度需維持7 d以上可覆蓋數(shù)個螺旋體增殖周期（30～33 h）。紅霉素殺滅螺旋體效果最差，且無法通過血腦屏障和胎盤屏障；目前傳統(tǒng)的四環(huán)素類抗生素已被多西環(huán)素取代，治療方案為多西環(huán)素100 mg，每日1～2次，共14 d。早期梅毒治療方案一般用芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射1次；或普魯卡因青霉素G 60萬U肌內(nèi)注射，每天1次，共10 d。而對于神經(jīng)梅毒和妊娠梅毒的治療，此指南與國內(nèi)專家共識有部分不同，故予分述。

3.1 神經(jīng)梅毒治療

早期梅毒腦脊液試驗異常并不罕見，盡管芐星青霉素和普魯卡因青霉素G在腦脊液中都無法達到殺菌濃度，但經(jīng)過正規(guī)治療后的早期梅毒患者腦脊液血清學結果持續(xù)異常的情況卻并不常見。同時，晚期神經(jīng)梅毒的低患病率亦證實了治療的有效性。但宿主自身免疫應答反應在早期梅毒的清除過程中亦發(fā)揮了關鍵作用。無癥狀神經(jīng)梅毒使用芐星青霉素240萬U治療后，約21%患者腦脊液血清學結果再次出現(xiàn)異常，復發(fā)率約為其他劑型的2倍。

治療方案：①普魯卡因青霉素180～240萬U，每天1次肌內(nèi)注射，同時口服丙磺舒500 mg，每日口服，共14 d；②每日青霉素G 1800～2 400萬U，分3～4次靜脈滴注，每次間隔4 h，共14 d。

3.2 孕婦梅毒治療

①妊娠并發(fā)早期梅毒治療方案：孕早、中期（孕28周前）芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射，共1次；或普魯卡因青霉素60萬U肌內(nèi)注射，每天1次，共10 d。②妊娠并發(fā)晚期梅毒治療方案：孕晚期（孕28周至產(chǎn)前）芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射，每周1次，共3次；或普魯卡因青霉素60萬U肌內(nèi)注射，每天1次，共14 d。治療過程中孕婦發(fā)生吉海反應的概率與正常人群相比，差異無統(tǒng)計學差異，約為40%；臨床表現(xiàn)除發(fā)熱等癥狀外，孕婦還可出現(xiàn)子宮收縮和胎兒心率減慢等癥狀，上述癥狀可在用藥后24 h自行緩解。發(fā)生吉海反應后，可使用退熱藥對癥治療或口服甲潑尼龍40～60 mg，每天1次，共3 d，首劑在驅(qū)梅治療前24 h服用，以減輕不良反應。大劑量甲潑尼龍口服無助于緩解癥狀。③備選方案：頭孢曲松、紅霉素或阿奇霉素也可用于妊娠梅毒治療，但由于尚無足夠證據(jù)表明上述藥物可通過胎盤屏障，因此胎兒出生后需立即使用青霉素進行治療。

指南明確指出在確診梅毒感染后，患者需篩查其他性傳播疾病，包括HIV。這也提醒我國的性病防治工作者對于梅毒診療不應僅限于梅毒本身，而應擴延至其他性病的診療。

英國指南指出早期梅毒患者需回顧3個月內(nèi)全部性伴侶（梅毒潛伏期可長達90 d）；二期梅毒和早期潛伏梅毒患者需回顧2年內(nèi)全部性伴侶；晚期梅毒患者需回顧終生全部性伴侶。對于早期梅毒患者的性伴侶，即使初篩試驗結果為陰性，仍推薦進行流行病學治療——即基于患病的高危險性而非診斷結果的治療。流行病學治療是歐美國家比較推崇的一種預防手段，對于預防包括梅毒在內(nèi)的性病發(fā)生和傳播具有重要的意義。

需要注重的是梅毒隨訪工作，其旨在預防梅毒復發(fā)和再感染。非梅毒螺旋體抗體試驗結果在治療數(shù)月后開始下降。在治療后第3、6、12個月需定期復查，之后每半年復查一次，直至RPR/VDRL轉(zhuǎn)陰或出現(xiàn)血清固定。當出現(xiàn)以下情況時，需警惕治療失敗的可能性：非梅毒螺旋體抗體試驗滴度升高4倍及以上，伴有臨床癥狀復發(fā)，并排除再感染的可能性。若非梅毒螺旋體抗體試驗滴度在治療12個月后未下降至基線的1/4，需進行腦脊液檢查。若結果無異常，治療方案應調(diào)整為芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射每周1次共3次。并發(fā)HIV感染的患者終生每年隨訪1次，病情出現(xiàn)變化時每6個月隨訪1次。這對我國梅毒并發(fā)HIV感染的患者管理有一定的指導意義。

英國梅毒防治工作開展比較早，有較為成熟的經(jīng)驗，本文的簡要解讀將為同仁的臨床工作提供了一個有參考價值的借鑒。

［1］ Kingston M， French P， Higgins S， et al. UK national guidelines on the management of syphilis 2015 ［J］. Int J STD AIDS， 2016，27（6）：421-426.

［2］ 中國疾病預防控制中心性病控制中心， 中華醫(yī)學會皮膚性病學分會性病學組， 中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會性病亞專業(yè)委員會.梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014） ［J］. 中華皮膚科雜志， 2014， 47（5）：365-367

Interpretation of UK national guidelines on the management of syphilis 2015

LI Bing-min，ZOU Xian-biao
Chinese PLA Medical School， Beijing 100853， China

Syphilis is a common sexually transmitted disease in dermatology. This paper briefly interprets UK national guidelines on the management of syphilis 2015， especially in the serological diagnosis of syphilis； clinical features of neurosyphilis and interpretation of CSF serology； management in pregnancy when serological screening for syphilis is positive； management of congenital syphilis； recommended regimens for each stage of syphilis； follow-up and screening of other sexually transmitted diseases.

Syphilis；Diagnosis；Treatment

R759.1

A

1674-1293（2016）04-0253-03

2016-01-23

2016-03-01）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160409

解放軍總醫(yī)院百項優(yōu)勢扶持基金

100853 北京，解放軍醫(yī)學院（李炳旻），解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科（鄒先彪）

李炳旻，在讀碩士研究生，研究方向：性傳播皮膚病的診治，E-mail： libingmin09@163.com

鄒先彪，E-mail： xbzou@126.com