陶榮三　陳夢平　荊文濤

鄭州市第二人民醫(yī)院眼科，河南鄭州450000

益氣活血利水中藥輔助雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療黃斑水腫臨床觀察

陶榮三陳夢平荊文濤

鄭州市第二人民醫(yī)院眼科，河南鄭州450000

目的觀察益氣活血利水中藥輔助雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療黃斑水腫的臨床療效。方法回顧性研究視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發(fā)黃班水腫（ME）患者60例（60只眼），隨機分為兩組。治療組30例（30只眼），采用雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝，再服用益氣活血利水中藥，每日1劑，水煎分2次服，14 d為1個療程，根據(jù)患者情況，每療程之間相隔3～5 d，連用3個月；對照組30例（30只眼）采用雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝，不服用中藥煎劑。在治療后1周、1個月、2個月、3個月、6個月觀察比較患眼最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度（CMT）及并發(fā)癥。結(jié)果在治療1周、1個月時，治療組與對照組的BCVA、CMT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2個月、3個月、6個月時，兩組BCVA、CMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。結(jié)論益氣活血利水中藥輔助雷珠單抗聯(lián)合激光治療BRVO繼發(fā)ME安全有效，具有改善視力、穩(wěn)定視力、減輕或消除黃斑水腫、防止黃斑水腫復(fù)發(fā)的作用。

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞；黃斑水腫；雷珠單抗；激光光凝；中藥

［Abstract］Objective To observe the clinical effect of Yiqi Huoxue Lishui Chinese medicine with ranibizumab and photocoagulation in the treatment of macular edema.Methods Retrospectively analyzed the 60 eyes of 60 patients who were diagnosed branch retinal vein occlusion（BRVO）related macular edema（ME），they were divided into two groups randomly.The 30 eyes of 30 patients of the treatment group were treated with ranibizumab and photocoagulation，and with Yiqi Huoxue Lishui Chinese medicine.The prescription was daily dose，water frying and 2 times one day，14 days was one treatment course.According to patients'condition，treatment courses interval was 3 to 5 days and lasted for 3 months.The 30 eyes of 30 patients in control group were treated with ranibizumab and photocoagulation.The best corrected visual acuity（BCVA），central macular retinal thickness（CMT）and complications between the two groups were compared after treatment（1 week，1 month，2 months，3 months，6 months）.Results At 1 week and 1 month after treatment，the difference of BCVA between two groups had no statistically significant（P＞0.05），and so did the CMT.At 2 months，3 months and 6 months after treatment，the differences of BCVA and CMT between two groups had statistically significant（P＜0.05）.There were no obvious complications after treatment.Conclusion The treatment of Yiqi Huoxue Lishui Chinese medicine with ranibizumab and photocoagulation on BRVO related ME is safe and effective.And it can improve BCVA，reduce ME，and prevent the recurrence of ME.

［Key words］Branch retinal vein occlusion；Macular edema；Ranibizumab；Photocoagulation；Traditional Chinese medicine

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是第二位常見視網(wǎng)膜血管性疾病，在國內(nèi)40歲及以上人群中的發(fā)病率達1.6%［1］。臨床主要表現(xiàn)為無痛性視力下降，引起視力下降的原因為RVO繼發(fā)的黃斑水腫（macular edema，ME）［2］。長期ME可導(dǎo)致視網(wǎng)膜纖維化，引起永久性視力喪失［3］。對于ME的治療，傳統(tǒng)的黃斑格柵樣光凝仍是主要的治療手段，但對視力改善效果不明顯；玻璃體腔注射雷珠單抗，可使ME明顯減輕，患者視力提高，但雷珠單抗半衰期短，當(dāng)藥物作用時間過去后，ME又再次復(fù)發(fā)，患者需要重復(fù)注射，且即使多次注射，ME仍可再復(fù)發(fā)。針對此問題，本研究采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，取得滿意效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性研究2014年1月～2015年1月在我院眼底病三病區(qū)診治的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）繼發(fā)ME患者60例（60只眼），其中男32例，女28例，年齡40～70歲。隨機分為兩組，治療組30例（30只眼）應(yīng)用雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝，1周后再服用益氣活血利水中藥水煎劑治療；對照組30例（30只眼）應(yīng)用雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合激光光凝治療。兩組患者性別、年齡、病程分布、眼壓、最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度（central macular retinal thickness，CMT）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第8版《眼科學(xué)》教材［4］，所有患者均行BCVA、眼壓、散瞳眼底檢查，行熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查明確診斷，OCT測量CMT≥250 μm，符合具有臨床意義黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

既往曾行玻璃體手術(shù)、玻璃體注藥術(shù)及內(nèi)眼手術(shù)者；既往曾行黃斑區(qū)格柵樣光凝者；排除有黃斑前膜、黃斑裂孔、年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視黃斑病變者。

1.4治療方法

所有患者治療前均被告知玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗的目的和可能發(fā)生的并發(fā)癥，簽署知情同意書。所有患者均先行雷珠單抗玻璃體腔注射，1周后再聯(lián)合激光光凝治療，同時治療組服用益氣活血利水中藥輔助治療。

所有玻璃體腔注射均由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師在無菌手術(shù)室進行，治療前3 d開始應(yīng)用廣譜抗生素滴眼液點眼，按內(nèi)眼手術(shù)要求進行消毒和無菌操作，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，結(jié)膜囊沖洗，使用1 mL注射器于角膜緣后3.5～4 mm睫狀體平坦部垂直于鞏膜表面，對準(zhǔn)眼球中心進針，向玻璃體腔內(nèi)注入雷珠單抗0.05 mL（0.5 mg），注射完畢后用無菌棉簽壓迫注射針口處片刻，防止藥液返流及玻璃體嵌頓，檢查眼壓是否正常。術(shù)畢涂氧氟沙星眼膠并遮蓋術(shù)眼。所有患者每月均行1次，共3次玻璃體腔雷珠單抗注射。雷珠單抗注射液，商品名（Lucentis/諾適得AG），NovartisPharmaSchweizAG生產(chǎn)，每瓶0.2mL，10mg/mL，進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JS20100025，進口藥品注冊證號S20110085。

激光光凝：應(yīng)用532 nm的固體倍頻激光，避開乳頭黃斑束，距中心凹500 μm以外進行標(biāo)準(zhǔn)的C形黃斑區(qū)格柵樣光凝。一般光凝1次，特殊情況間隔1個月后再進行1次。

治療組患者激光后開始服用益氣活血利水中藥：黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、三七、川芎、水蛭、地龍、茯苓、豬苓、澤瀉、車前子、澤蘭、益母草，隨證加減，每日1劑，水煎液200 mL分2次服，14 d為1個療程，連用3個月。氣虛明顯者重用黃芪、白術(shù)并加黨參，以利氣行血；瘀血明顯者多用丹參、當(dāng)歸、川芎、水蛭、地龍，以利活血化瘀通脈；出血明顯者多用三七；黃斑水腫明顯和水腫反復(fù)者重用茯苓，多用豬苓、澤瀉、車前子，可選用既能活血化瘀通脈，又有利水消腫作用的藥物如澤蘭、益母草、牛膝等；如有咳喘者還可加用葶藶子、大棗、麻黃等。

1.5觀察指標(biāo)

參考吳李鑫等［5］的方法擬定：視力：應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查BCVA；黃斑水腫的程度：采用OCT測量CMT；并發(fā)癥：觀察高眼壓、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等的發(fā)生情況。所有患者治療后1周、1個月、2個月、3個月、6個月進行隨訪，采用與治療前相同的方法和設(shè)備進行觀察。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，不同時點進行分差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

組別n 性別男女年齡（歲）病程（月）眼壓（mmHg）BCVACMT（μm）治療組對照組P 30 30 17 15 13 15＞0.05 56.0±11.2 56.0±10.9＞0.05 3.1±1.1 3.1±1.2＞0.05 14.3±1.5 14.3±2.2＞0.05 0.13±0.02 0.14±0.03＞0.05 614±215 601±140＞0.05

2　結(jié)果

2.1兩組患者不同治療時間BCVA變化比較

兩組治療后BCVA均比治療前提高。兩組在治療前、治療1周、1個月時，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個月、3個月、6個月時，治療組BCVA均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2兩組患者不同治療時間CMT變化比較

兩組治療后CMT均較治療前下降。治療組CMT隨治療時間逐漸下降，在治療后6個月下降最明顯；對照組CMT隨治療時間有下降、也有輕度反復(fù)；治療組防止CMT反復(fù)的效果更為明顯（P＜0.05）。兩組間比較，治療前、治療1周、1個月時，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2個月、3個月、6個月時，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3兩組患者不同治療時間眼壓變化比較

治療前后眼壓均在正常值范圍，兩組患者治療前后眼壓變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.4不良反應(yīng)

兩組患者均順利完成治療，未發(fā)現(xiàn)高眼壓、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

表2　兩組患者不同治療時間BCVA比較（±s）

表2　兩組患者不同治療時間BCVA比較（±s）

注：*表示與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）

組別n治療前治療1周治療1個月治療2個月治療3個月治療6個月治療組對照組t值P值30 30 0.13±0.02 0.14±0.03 -1.24 0.22 0.15±0.03*0.15±0.01*-0.07 0.95 0.39±0.04*0.38±0.04*0.53 0.60 0.47±0.06*0.39±0.05*5.13 0.0001 0.48±0.06*0.40±0.08*4.47 0.0001 0.49±0.05*0.42±0.08*3.82 0.0001

表3　兩組患者不同治療時間CMT變化比較（±s，μm）

表3　兩組患者不同治療時間CMT變化比較（±s，μm）

注：*表示與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）

組別n治療前治療1周治療1個月治療2個月治療3個月治療6個月治療組對照組t值P值30 30 614±215 601±140 0.28 0.780 523±163*598±140 -1.91 0.060 380±180*422±106*1.13 0.270 264±46*307±74*-2.75 0.008 256±37*299±62*-3.36 0.002 253±44*326±69*-4.87 0.000

表4　兩組患者不同治療時間眼壓變化比較（±s，mmHg）

表4　兩組患者不同治療時間眼壓變化比較（±s，mmHg）

組別n治療前治療1周治療1個月治療2個月治療3個月治療6個月治療組對照組t值P值30 30 14.3±1.5 14.3±2.2 -0.05＞0.05 15.4±1.7 15.9±1.9 -1.28＞0.05 14.1±1.4 14.4±2.3 -0.18＞0.05 14.2±1.7 14.5±2.2 -0.46＞0.05 14.1±1.3 14.5±1.8 -0.40＞0.05 14.3±1.3 14.4±1.9 -0.04＞0.05

3　討論

RVO繼發(fā)性ME的病理生理機制是多因素共同參與的過程，一是由于視網(wǎng)膜靜脈血液回流受阻，導(dǎo)致毛細血管及毛細血管后小靜脈壓力升高，同時靜脈回流受阻導(dǎo)致組織缺血，毛細血管無灌注區(qū)出現(xiàn)，繼而促使血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放，血視網(wǎng)膜屏障破壞，引起血管通透性增加，最終導(dǎo)致ME［6，7］。有實驗證明，RVO患者眼內(nèi)的VEGF含量增加，且與ME嚴(yán)重程度相關(guān)。雷珠單抗通過抑制VEGF的表達，從而抑制眼部新生血管的形成，降低血管通透性，減少血管滲漏，減輕ME［8］。近兩年臨床上多采用雷珠單抗聯(lián)合激光光凝來治療ME，取得較好療效，盡管如此，ME仍會復(fù)發(fā)，臨床上患者多次進行雷珠單抗注射除費用過高之外，反復(fù)注射還可增加心血管事件、玻璃體腔出血和眼內(nèi)炎的潛在風(fēng)險。

臨床研究證實，關(guān)于BRVO繼發(fā)性ME的治療，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療的效果優(yōu)于單純玻璃體腔注藥組和單純激光組［9，10］。而中醫(yī)藥在治療BRVO繼發(fā)ME方面有較多優(yōu)勢和較好的臨床經(jīng)驗［11，12］。本研究旨在應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療的同時加以中藥治療，觀察其在改善視力和促進ME消退、防止黃斑水腫復(fù)發(fā)中的作用，結(jié)果顯示此方法有較好療效。

BRVO繼發(fā)性ME屬中醫(yī)眼科學(xué)“絡(luò)損暴盲”、“視瞻昏渺”、“內(nèi)障水腫”范疇?！胺仓窝弑叵纫造铕鰹橐?，因此，BRVO的治療以“活血化瘀為主”［13］。ME發(fā)生于眼底黃斑部位，黃斑位于眼底的中央，“中央黃色，入通于脾”，黃斑區(qū)歸屬于足太陰脾經(jīng)，故黃斑區(qū)的病變多與脾經(jīng)相關(guān)。脾主統(tǒng)血，脾主運化，無論血液運行或水谷津液輸布運化均與脾相關(guān)。故該病發(fā)生多責(zé)之于脾的功能異常所致，該病先出現(xiàn)血液運行障礙之血絡(luò)阻塞，繼之出現(xiàn)水液運行障礙之水濕停聚，血不利則為水，患者多有脾肺氣虛、瘀血阻絡(luò)、血瘀水停、眼底水腫與出血同在的臨床表現(xiàn)，病證屬本虛標(biāo)實。張滄霞等［11］認(rèn)為RVO繼發(fā)性ME多因肝脾腎三臟功能失調(diào)、津液停滯所致，并將其分為氣滯血瘀、肝陽上亢和氣虛血瘀三個證型。

本研究依據(jù)治病求本的原則制定出益氣通脈、活血化瘀、利水消腫的方藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，黃芪、川芎、丹參等藥物具有保護血管內(nèi)皮的功效，可改善組織缺血缺氧狀況［14-16］；水蛭可以延長凝血時間、減少血小板凝集，從而降低全血黏度、改善血液流變學(xué)指標(biāo)［17］。方中黃芪補益脾肺之氣使氣足血行，黃芪兼有利水消腫作用，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，川芎、赤芍、丹參、三七、地龍、水蛭活血化瘀通脈，地龍通絡(luò)利尿，善于通行經(jīng)絡(luò)血脈，三七功善止血又能化瘀生新，有止血不留瘀、化瘀不傷正的特點，長于促進出血的吸收。補氣行氣活血通脈諸藥合用，針對本病病因，靜脈血管阻塞而設(shè)；茯苓、豬苓、澤瀉、車前子利水滲濕消腫，茯苓、白術(shù)健脾、運化水濕、即謂“崇土制水”，茯苓、豬苓、澤瀉、車前子直達膀胱淡滲去濕，善于通利水道；澤蘭、益母草、川牛膝既能活血祛瘀，又能利水消腫起到活血利水雙重作用，諸藥合用，標(biāo)本同治，共奏益氣通脈、活血化瘀、利水消腫之效。本方合用，達到了溫陽活血化瘀利水之功效，促進ME消退，防止其復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果表明，治療組在BCVA恢復(fù)、ME消退、控制ME復(fù)發(fā)方面有較好療效，表明治療BRVO繼發(fā)性ME采用以一藥為主、一種方法為主、中西結(jié)合多種方法聯(lián)合應(yīng)用的治療措施是行之有效的方法。中西藥合用可能起到互補或協(xié)同作用。由于本研究樣本量較小，隨診時間不長，還需要更多病例和更長的隨訪時間觀察評估。

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Clinical research Yiqi Huoxue Lishui Chinese medicine with ranibizumab and photocoagulation in the treatment of macular edema

TAO RongsanCHEN MengpingJING Wentao
Department of Ophthalmology，the Second People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou450000，China

R774.5

B

1673-9701（2016）21-0079-04

2016-05-15）