蘇暄

2016年3月17日下午，CIT2016大會(huì)上，在人氣很高、氣氛格外熱烈的“PCI合并臨床疑難問(wèn)題”專題講座和討論中，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)、廣西心血管病研究所副所長(zhǎng)李浪教授的講座贏得了與會(huì)專家和聽(tīng)眾的極大關(guān)注，講座結(jié)束后，呂樹(shù)錚、喬樹(shù)賓、陳韻岱等教授給予了肯定評(píng)價(jià)。

冠心病合并ET的流行病學(xué)現(xiàn)狀

李浪教授首先介紹了冠心?。╟oronary arterydisease，CAD）合并原發(fā)性血小板增多癥（essentialthrombocytosis，ET）的流行病學(xué)資料。他說(shuō)，冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥發(fā)病率低，病例和證據(jù)很少，目前還沒(méi)有大規(guī)模的相關(guān)冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。Rossi等對(duì)170例ET的患者的10年隨訪是迄今為止最大的一個(gè)調(diào)查數(shù)據(jù)，在10年隨訪期間，他們發(fā)現(xiàn)這些患者中只有9.4%的人出現(xiàn)心肌梗死[Rossi c，Randi M L，Zerbinati，et alJournalofinternalmedicine，1998，243（7）：49-53）]。由此可見(jiàn)，如果僅為單純?cè)l(fā)性血小板增多癥，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)較低。如果是冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥，發(fā)生血栓事件的幾率可能就會(huì)增加。

“冠心病合并ET病理機(jī)制多種多樣，如血小板的活化、動(dòng)脈痙攣、血小板活性促凝物質(zhì)增加、血小板表面糖蛋白的改變、選擇性脂氧合酶的不足，這些機(jī)制都可能參與到血栓形成的過(guò)程中，但確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚?！崩罾私淌诒硎?。

Gao等2015年提出對(duì)冠心病合并ET患者的一份數(shù)據(jù)顯示，冠心病合并ET的特點(diǎn)主要有以下6個(gè)方面：冠狀動(dòng)脈左前降支（LAD）橋血管是最容易受累的血管（原因不明）；患者自發(fā)性出血的危險(xiǎn)性增加；發(fā)病率與性別無(wú)關(guān)[Gao w，Shen w，Luo x，eta1.International journal of cardiology，2015，180：223-2251；JAK2V617F基因的突變會(huì)使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的危險(xiǎn)增加2倍；JAK2V617F基因陽(yáng)性患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更高，用羥基脲治療更為敏感；對(duì)于不明原因血栓形成，常規(guī)篩查高危血栓患者JAK2V617F基因，對(duì)臨床治療有一定的指導(dǎo)作用[campbellPJ，Scott L M，Buck G，et a1.The Lancet，2005，366（9501）：1945～1953]。

原發(fā)性血小板增多癥的治療指南

2004年意大利血液學(xué)會(huì)等3個(gè)組織提出的ET抗栓版治療指南中，對(duì)不同年齡層的患者都提出了使用化療藥物的建議，其中羥基脲在各個(gè)年齡層均被用作一線治療藥物。對(duì)于年齡<40歲的ET患者，一線治療為干擾素或阿那格雷，若患者不耐受或需大劑量治療導(dǎo)致毒性過(guò)強(qiáng)時(shí)，則改用羥基脲；對(duì)于40～60歲并有血栓史的ET患者，一線治療為羥基脲，若無(wú)血栓史，則一線治療為干擾素或阿那格雷；對(duì)于60歲～70歲的ET患者，一線治療為羥基脲，若不良反應(yīng)大或因大劑量治療導(dǎo)致毒性過(guò)強(qiáng)時(shí)，以白消安或哌泊溴烷作為二線藥物；對(duì)年齡>70歲的ET患者，一線治療為羥基脲、白消安或哌泊溴烷[Barbui T，et al，haematologica，2004，89（2）：215-2321。

冠心病合并ET患者危險(xiǎn)分層治療

ET不僅是血小板數(shù)量增多，對(duì)于不同年齡層的患者存在不同的血栓風(fēng)險(xiǎn)。JAK2V617F基因的突變會(huì)使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。針對(duì)血栓風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)于冠心病合并ET患者，該指南也提出了抗栓治療的建議。

如果患者年齡<60歲，無(wú)心血管疾病史，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)小，危險(xiǎn)等級(jí)為低級(jí)，無(wú)需抗栓治療或給予小劑量阿司匹林（尚有爭(zhēng)議）；一般心血管危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)等級(jí)為中級(jí)，給予小劑量阿司匹林（尚有爭(zhēng)議）；年齡>60歲，和（或）有心血管疾病史，骨髓抑制治療，給予小劑量阿司匹林。對(duì)于血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的患者，不僅要強(qiáng)調(diào)一線的化療藥物羥基脲，同時(shí)給予小劑量阿司匹林的長(zhǎng)期治療[vannucchi AM，Guglielmelli P，Tefferi A.CA：a cancer journal for clinicians，2009，59（3）：171-191]。

冠心病合并ET的綜合治療分析

對(duì)于冠心病合并ET的綜合治療，迄今為止國(guó)內(nèi)外沒(méi)有相關(guān)指南或共識(shí)給予冠心病合并ET的具體治療方案。當(dāng)冠心病合并ET患者發(fā)生了血栓事件，從已有的少數(shù)病例報(bào)道看，溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）等對(duì)冠心病合并ET患者均具有一定的療效。

從藥物治療來(lái)講，更多的是在雙聯(lián)抗血小板治療的前提下，給予糖蛋白IIb/Ⅲa受體拮抗劑（抑制血小板的持續(xù)聚集及活化）的治療，但糖蛋白IIb/Ⅲa受體拮抗劑的療效有待進(jìn)一步確認(rèn)。

李浪教授指出，指南推薦羥基脲作為一線的基礎(chǔ)治療，可以明顯降低ET高風(fēng)險(xiǎn)患者（年齡>60歲或者有血栓病史）血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。冠心病合并ET出現(xiàn)血栓風(fēng)險(xiǎn)的病理機(jī)制中非常重要的一個(gè)關(guān)鍵是，這些血小板不僅數(shù)量增加，膜蛋白的受體配對(duì)的活性也明顯增強(qiáng)，這是羥基脲相對(duì)其他藥物更有效的一個(gè)主要作用機(jī)理。

另一種腫瘤細(xì)胞滅活藥阿那格雷也可以應(yīng)用于治療，其機(jī)制主要與抑制動(dòng)脈血栓形成有關(guān)[Wang DW，Zhang Y，Yao JM，et a1.Expermental andtherapeutic medicine，2014，7（1）：267-269]。

病例介紹

李浪教授結(jié)合一例冠心病合并ET的患者，介紹了具體的治療策略。

52歲男性患者主訴胸痛10天，已錯(cuò)過(guò)了心肌梗死的急性期。危險(xiǎn)因素：吸煙，入院檢查（ECG）V，～VI，AVL病理性Q波、T波倒置Tnlmax：22.7ng/mL，CKmax：1240U/L，CK-MBmax：93U/L。入院血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）11.30×10/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）5.09×10/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）732.00×10/L。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.50×109/[，，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）5.21×10/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）741.00×10/L。心臟彩超：左室前間隔、前壁乳頭肌水平以下及下壁基底段收縮運(yùn)動(dòng)較正常稍減弱，左室收縮功能測(cè)定在正常范圍。心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）：63%。診斷為冠心病，急性廣泛前壁、高側(cè)壁心肌梗死，killipl級(jí)；血小板增多（原發(fā)性或繼發(fā)性血小板增多，原因待查）。

我們給予心肌梗死的常規(guī)治療方案：阿司匹林腸溶片[0.1g]1片，口服，每日一次；硫酸氫氯吡格雷片[25mg]3片，口服，每日一次；瑞舒伐他汀鈣片[10mg]2片，口服，每日一次；琥珀酸美托洛爾緩釋片[47.5mg]1片，口服，每日一次；培哚普利片[4mg]1片，口服，每日一次；單硝酸異山梨酯緩釋片[40mg]1片，口服，每日一次；鹽酸曲美他嗪片[20mg]1片，口服，每日3次。

同時(shí)要求血液科會(huì)診，診斷血小板增多是反應(yīng)性血小板增多？還是骨髓增殖性腫瘤？血液科會(huì)診建議開(kāi)展以下檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）人工分類，檢測(cè)血清鐵蛋白（SF）水平，抗核抗體（ANA），抗雙鏈DNA（dsDNA），補(bǔ)體c3、c4，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查+NAP，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查+NAP，染色體檢查，BCR/ABL基因和JAK2V61FF基因檢測(cè)，以及骨髓活檢病理檢查。

結(jié)果顯示，抗核抗體（IgG型）陰性（一），抗雙鏈DNA（IgG型）陰性（一），抗著絲點(diǎn)抗體陰性（一）；補(bǔ)體40.386g/L；血清鐵蛋白333.14ng/mL，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)：未見(jiàn)原粒、早中晚幼粒。血液科骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示：骨髓增生近極度活躍，粒、紅二系造血功能尚可，無(wú)明顯增生，巨核系產(chǎn)板功能旺盛，血小板增多——這是我們?cè)\斷是原發(fā)性或繼發(fā)性血小板增多癥的重要依據(jù)。

更為重要的依據(jù)是基因檢測(cè)結(jié)果。顯示JAK2基因V617F突變型陽(yáng)性，BCR/ABL（P210），BCR/ABL（P230）均為陰性，據(jù)此我們?cè)\斷該患者為原發(fā)性血小板增多癥，給予基礎(chǔ)治療羥基脲，冠心病冠脈造影檢查顯示冠狀動(dòng)脈左前降支（LAD）開(kāi)口閉塞。Sprinter2.5mm×15mm球囊對(duì)閉塞開(kāi)口8atm擴(kuò)張。

骨髓病理結(jié)果顯示，骨髓增生活躍，造血細(xì)胞容量約為60%，三系均增生，以粒細(xì)胞系為主，多數(shù)為桿狀核以下階段粒細(xì)胞，巨核細(xì)胞系增多，5個(gè)巨核細(xì)胞/HP，但形態(tài)以成熟分葉為主，Ag（一），無(wú)骨髓纖維化，F(xiàn)e（一），其余特殊染色未見(jiàn)特殊。

使用替羅非班（血小板糖蛋白Ⅱb，Ⅲa受體拮抗劑）15mL，硝酸甘油200μg冠脈內(nèi)注射后，冠狀動(dòng)脈左前降支（LAD）血流改善，冠心病冠脈造影TIMI血流2級(jí)?？紤]血栓負(fù)荷重，給予替羅非班15mL/h，持續(xù)靜脈滴注24h。維持羥基脲的基礎(chǔ)治療和雙聯(lián)抗血小板治療，一個(gè)月后患者返院復(fù)診，期間無(wú)胸痛發(fā)作，無(wú)心悸、氣促等不適，人院復(fù)查血常規(guī)：WBC5.11×10/L，RBC 3.9×10/L，PLT 285.8×10/L，可見(jiàn)血小板數(shù)量已明顯降低，行支架植入（3.5mm×24mm DES/16atm）。

李浪教授總結(jié)說(shuō)，ET合并急性心肌梗死（AMI）的患者，主要為PLT增多所致，行PCI治療易導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，因此PLT計(jì)數(shù)正常前不建議行支架植入手術(shù)。ET合并AMI的患者，多以白色血栓為主，一般溶栓劑效果不佳，及時(shí)使用血小板GPIIb/Ⅲa受體拮抗劑效果好，長(zhǎng)期應(yīng)用氯吡格雷可有效防止復(fù)發(fā)。除心肌梗死的常規(guī)治療外，還需要同時(shí)針對(duì)血小板增多癥進(jìn)行化療，如加用羥基脲、干擾素或血細(xì)胞分離術(shù)等方法。