萬芳楊俊艷王琳成玉潔

中西醫(yī)結(jié)合治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜臨床療效觀察

萬芳①楊俊艷①王琳①成玉潔①

目的：觀察中西醫(yī)結(jié)合治療難治性血小板減少性紫癜（RITP）的臨床療效。方法：50例RITP患者隨機(jī)分為治療組25例和對照組25例。治療組應(yīng)用補(bǔ)脾養(yǎng)肝消癜湯，1劑/d，水煎服，聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松20～30 mg/d，激素逐漸減量；對照組用潑尼松1～2 mg/（kg·d），效果不佳者，加用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、達(dá)那唑）；兩組療程均為90 d，觀察療效。結(jié)果：治療組總有效率為84.00%，對照組為68.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在出血癥狀的控制方面及出血停止后發(fā)生再次出血的時(shí)間方面，治療組均優(yōu)于照組（P<0.05）。治療后1、2、3個(gè)月，治療組血小板計(jì)數(shù)改善情況均優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療組未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，對照組伴發(fā)不同程度的高血壓3例、高血糖2例、應(yīng)激性潰瘍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率24.00%。結(jié)論：補(bǔ)脾養(yǎng)肝消癜湯聯(lián)合小劑量激素治療難治性血小板減少性紫癜，療效肯定，且治療過程中無明顯不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

難治性血小板減少性紫癜； 中西醫(yī)結(jié)合

【Keys words】 Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura； Combination of traditional Chinese medicine with western medicine

First-author’s address：The First People’s Hospital of Baiyin，Baiyin 730900，China

特 發(fā) 性血 小 板 減 少 性 紫 癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是臨床上最常見的出血性疾病，主要因免疫異常導(dǎo)致血小板破壞增多。目前ITP的治療首選糖皮質(zhì)激素，約2/3的患者可獲得長期反應(yīng)。激素治療無效者二線治療可選擇脾切除，其持續(xù)完全反應(yīng)率和部分反應(yīng)率分別為60% 和12%，但仍有約20%病例復(fù)發(fā)[1]。對于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和脾切除治療無效的TTP患者診斷為難治性ITP（RITP），占ITP患者的11%～35%[2]。迄今關(guān)于慢性難治性ITP尚無新的統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往的標(biāo)準(zhǔn)是糖皮質(zhì)激素治療無效和脾切除無效，最近ICIS專家共識為：（1）持續(xù)和嚴(yán)重的血小板計(jì)數(shù)減少（≤20×109/L）；（2）需要持續(xù)地治療以提高和穩(wěn)定血小板計(jì)數(shù)，盡管患者有或無治療反應(yīng)；（3）如已行脾切除，顯示無效。對于難治性ITP治療西醫(yī)多給予大劑量丙種免疫球蛋白和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺，或者聯(lián)合化療等，近年來CD20單克隆抗體美羅華（Rimximab）治療難治性ITP取得一定療效療效[3-5]。臨床治療方法較多，從另一方面也說明了上述療效的不確定性。雖然脾切除是目前糖皮質(zhì)激素治療無效或糖皮質(zhì)激素治療后復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)的最有效的二線治療。由于本院地處西北，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，加之患者治療觀念相對保守，大多數(shù)患者不愿接受脾切除。故根據(jù)當(dāng)?shù)靥厥馇闆r，筆者將兩個(gè)正規(guī)療程激素治療無效或需要較高劑量激素維持的患者也納入RITP的診斷。中醫(yī)藥在我國有著悠久的歷史，中醫(yī)藥在血液病方面的治療及研究報(bào)道逐年在增加，且有著較好的治療效果。中醫(yī)藥治療血小板減少的報(bào)道較多。為了進(jìn)一步探索中醫(yī)藥在血液系統(tǒng)方面疾病的作用，本院血液科與中醫(yī)科聯(lián)合自2011年1月至今采用中西醫(yī)結(jié)合、辨證施治的原則，用補(bǔ)脾養(yǎng)肝消癜湯聯(lián)合小劑量激素治療難治性血小板減少性紫癜（RITP），取得了一定的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 50例患者均經(jīng)血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板相關(guān)抗體、T細(xì)胞亞群、骨髓穿刺檢查，以張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》為診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均診斷為難治性血小板減少性紫癜（RITP）。將患者隨機(jī)分為兩組：治療組25例，其中男11例，女14例，年齡24～80歲，平均（5.51±7.20）歲。對照組25例，其中男12例，女13例，年齡22～75歲，平均（33.50±6.52）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療組 治療組患者給予補(bǔ)脾養(yǎng)肝消癜湯，1劑/d，水煎服，藥物組成以黃芪、仙鶴草、白術(shù)、熟地、玄參、阿膠、當(dāng)歸、旱蓮草、甘草、藕節(jié)炭、地榆炭為主方，女性使用時(shí)黨參、生地用量30 g/L以上；對于面色蒼白、舌質(zhì)淡，方中加赤石脂；對于有牙齦、鼻腔出血者，方中酌加白茅根炭、茜草炭；兼有熱急者，著重加用生地或酌加丹皮、白芍；舌質(zhì)暗紫或兼有其它淤血癥者，酌加丹皮；有胃腸道出血或大便潛血陽性者，酌加伏龍肝煎湯代水煎藥或加炮姜炭；脈象數(shù)急、面色胱白者，酌加補(bǔ)骨脂、生地；失眠甚者，酌加夜交藤、合歡皮，以助安神。在服用中藥的同時(shí)聯(lián)合小劑量潑尼松20～30 mg/d；

1.2.2對照組 對照組給予潑尼松1～2 mg/（kg·d），效果不佳者，加用免疫抑制劑：硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d）或達(dá)那唑400～800 mg/d或長春新堿0.02 mg/（kg·w）。

1.2.3其他治療 對于兩組患者血小板計(jì)數(shù)低于10×109/L者適當(dāng)輸注血小板，同時(shí)予以預(yù)防感染、出血等支持療法。上述療程均在3個(gè)月以上。

1.3觀察指標(biāo) （1）主要臨床癥狀：紫斑、出血、發(fā)熱、失眠、頭暈、耳鳴、煩渴、心悸、腹痛、大便情況等；（2）相關(guān)癥狀：體溫、脈搏、呼吸、出血點(diǎn)、肝脾、舌質(zhì)、脈象等；（3）治療過程中每3天查血常規(guī)一次，每10～15天查肝腎功、血糖一次，每個(gè)月統(tǒng)計(jì)一次血小板計(jì)數(shù)。（4）治療后不良反應(yīng)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。（1）顯效：出血癥狀消失，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，持續(xù)3個(gè)月以上，隨訪2年以上未復(fù)發(fā)。（2）良效：血小板計(jì)數(shù)升至50×109/L或較原來水平上升30×109/L以上，無或基本無出血癥狀，持續(xù)2個(gè)月以上。（3）進(jìn)步：血小板計(jì)數(shù)有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)2周以上。（4）無效：血小板計(jì)數(shù)、出血癥狀無改善或惡化?？傆行?（顯效+良效+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者療效比較 兩組患者顯效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組患者的總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者臨床出血癥狀改善情況 在出血癥狀的控制方面及出血停止后發(fā)生再次出血的時(shí)間方面，治療組均優(yōu)于照組（P<0.05），治療組有一些患者出血停止后未再發(fā)生出血，見表2。

表1　兩組患者療效比較

表2　兩組患者臨床出血癥狀改善情況

2.3兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)比較 兩組患者治療前血小板計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1、2、3個(gè)月血小板計(jì)數(shù)增長，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3　兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)比較（±s） ×l09/L

表3　兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)比較（±s） ×l09/L

治療后3個(gè)月治療組（n=25）15.50±6.0558.67±10.0550.607±7.0246.20±8.05對照組（n=25）14.85±5.0248.76±11.25 37.36±8.1333.12±6.12 P值　>0.05　<0.05　<0.05　<0.05組別　治療前　治療后1個(gè)月治療后2個(gè)月

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較 治療組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而對照組伴發(fā)不同程度的高血壓3例、高血糖2例、應(yīng)激性潰瘍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率24.00%。

3　討論

特 發(fā) 性血 小 板 減 少 性 紫 癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是血液系統(tǒng)常見的出血性疾病，多數(shù)患者特別是成人ITP患者通常呈緩慢發(fā)病，常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和脾臟切除術(shù)可使70%以上的ITP患者血小板數(shù)量穩(wěn)定在安全水平，約30%患者使用這些措施無效，這部分患者即屬于難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜（RITP）范圍[7]。RITP具有效果差、易反復(fù)等特征，治療非常棘手。尋求治療RITP的有效方法一直是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來大劑量丙球沖擊治療、血漿置換、抗CD20單抗、TPO等新療法不斷出現(xiàn)[8]，但均存在治療的局限性，文獻(xiàn)報(bào)道大劑量丙球緩解率約為85%，但療效持續(xù)時(shí)間短，且治療費(fèi)用昂貴；免疫抑制劑緩解率低，同時(shí)有并發(fā)感染、骨髓抑制和繼發(fā)腫瘤等嚴(yán)重副作用。美羅華治療ITP的長期緩解率只有20%～30%[9]。由于上述治療療效差異很大，治療周期較長且存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)部分藥物如美羅華、TPO、靜脈丙球價(jià)格昂貴，使相關(guān)的治療費(fèi)用上揚(yáng)，也限制了臨床應(yīng)用。此時(shí)很多患者多來尋求中醫(yī)藥進(jìn)行治療。聯(lián)合中醫(yī)藥治療的目標(biāo)是在最小治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)下，使RITP患者外周血小板計(jì)數(shù)維持在安全水平（>30×109/L），并且改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，而并非將血小板計(jì)數(shù)升至正常。大量臨床報(bào)道證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療RITP較單用西醫(yī)治療明顯增加療效，減輕副作用，維持時(shí)間長，減少因激素減量或停用引起的癥狀反彈等特點(diǎn)。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為血小板減少性紫癜屬于中醫(yī)“血證”“紫斑”“葡萄疫”“虛勞”等范疇[10]。病在肝、脾、腎。多因調(diào)護(hù)不當(dāng)、感受熱邪或脾胃受損，造成熱邪內(nèi)郁、熱迫血妄行以及脾虛失攝所致。脾胃虛弱，不僅氣血生化不足、且攝血功能亦隨之減弱。若氣虛不能生血、行血、攝血，則血液不循常道而溢于脈外，或熱邪內(nèi)郁、壅遏脈道、熱迫血妄行故而致病。中醫(yī)辨證以血熱、陰虛及氣陰兩虛為多見。本病病因雖有多種因素，但其病機(jī)不外肝腎陰虛，心脾兩虛，肝臟失其藏血功能和脾失其統(tǒng)血?dú)w經(jīng)之職，而使血液不循常道，溢于脈絡(luò)之外瘀于皮下則現(xiàn)出血性紫斑而發(fā)為本病。治療以補(bǔ)益心脾、養(yǎng)肝清熱、止血化瘀為主。健脾補(bǔ)腎的中藥能雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，使血小板生成抗體減少，增強(qiáng)機(jī)體清除抗原的能力[11]。出血、紫癜在臨床上以熱癥居多，氣虛者少見。熱癥又有熱毒蘊(yùn)盛和陰虛內(nèi)熱兩型。兩者在治療上均需涼血止血。毒熱盛者加清熱解毒之品；陰虛者加養(yǎng)陰清熱之品；氣虛者用益氣固攝法。

鑒于上述情況，本院血液科與中醫(yī)科針對RITP患者特制定了中西醫(yī)結(jié)合治療的思路。針對此類患者進(jìn)行辨證施治，制定了以補(bǔ)脾養(yǎng)肝消癜湯聯(lián)合小劑量激素為主的治療方法。筆者治療的主要目的是改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)將外周血小板計(jì)數(shù)維持在安全水平。方中玄參、黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸有健脾、益氣、養(yǎng)血的功效；生地生性甘寒具有涼血養(yǎng)陰功效；仙鶴草、藕節(jié)炭、地榆炭收斂止血，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，仙鶴草含有豐富維生素K1、仙鶴草素等，具有促進(jìn)血小板生成，加速凝血功能；阿膠滋陰養(yǎng)血，旱蓮草有增強(qiáng)免疫、止血的功效，同時(shí)有滋補(bǔ)肝腎之陰以防虛熱過甚加重出血止血功效；伏龍肝對消化道出血有止血作用；丹皮具有清熱涼血功效[12-13]。文獻(xiàn)[14]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，方中丹皮、生地、赤芍等，除有明顯抗炎、免疫抑制作用外，還表現(xiàn)為廣泛的抗病毒、抗細(xì)菌作用，這種抗炎、抗菌、免疫抑制作用，使機(jī)體自身抗體明顯減少，從而出現(xiàn)穩(wěn)定持久的效果。甘草調(diào)和諸藥并有解毒功效。諸藥配伍為用，具有健脾益氣而補(bǔ)中，使血得其統(tǒng)；滋陰補(bǔ)血以養(yǎng)肝，使血得其藏；血液循常道運(yùn)行而不致妄行。中藥湯劑1劑/d，連服2～3個(gè)月配以小劑量強(qiáng)的松。強(qiáng)地松是一種免疫抑制劑，是治療ITP首選藥物，其機(jī)制：（1）減少PAIgG產(chǎn)生，抑制抗原抗體反應(yīng)；（2）抑制單核-巨噬系統(tǒng)對血小板的破壞，（3）刺激血小板生成并向外周血釋放。文獻(xiàn)[15]報(bào)道，滋陰清熱法能減輕激素的副作用。通過治療筆者發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為84.00%，明顯優(yōu)于對照組的68.00% （P<0.05），但兩組患者在總顯效率方面無明顯差別。在出血癥狀的控制方面治療組優(yōu)于對照組，且出血停止后發(fā)生再次出血的時(shí)間上治療組較對照組明顯延長，治療組5例（20.00%）患者出血停止后在3個(gè)月內(nèi)未再發(fā)生出血。且治療組在不良反應(yīng)發(fā)生方面治療組明顯低于對照組。治療后1、2、3個(gè)月血小板變化情況，治療組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。

在中西醫(yī)結(jié)合治療的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療RITP有以下三方面特色：（1）中醫(yī)藥改善臨床癥狀優(yōu)勢比較顯著，有時(shí)西藥不能及時(shí)解決的問題，如失眠、頭暈耳鳴、乏力，通過中藥治療可迅速改善；（2）中醫(yī)藥對本病有整體調(diào)節(jié)作用。雖然在提升血小板方面不如激素治療效果來的迅速，但通過中藥治療提升血小板穩(wěn)步且血小板持續(xù)穩(wěn)定時(shí)間較長；（3）長期服用中藥不良反應(yīng)小。

本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證施治，同時(shí)配合低劑量糖皮質(zhì)激素治療RITP，療效肯定，且治療過程中無明顯的不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。為廣大欠發(fā)達(dá)地區(qū)的患者找到了一條安全有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的治療之路。

[1] Kiss F，Nemeth N，Sajtos E.Examination of aggregation of various red blood cell populations CaD-be informative in comparison of splenetomy and spleen AutotranSpLa-ntation in an imal experiments[J].Clin Hemorheol Microcirc，2010，45（2-4）：273.

[2]譚晶，蔣文明.中醫(yī)藥治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜概況[J].湖南中醫(yī)雜志，2011，27（6）：121-123.

[3] Psaila B，Bussel J B.Refractory immune thrombocytopenic purpura：current strategies for investigation and management[J]. British Journal of Haematology，2008， 143（1）：16-26.

[4]劉強(qiáng).小劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治原發(fā)免疫性血小板減少性癥臨床分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（21）：4278-4279.

[5] Cooper N，Stasi R，Cunningham-Rundles S，et al.The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura[J].British Journal of Haematology，2004，125（2）：232-239.

[6]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：172-175.

[7]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組. 成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2012年版）[J].中華血液學(xué)雜志， 2012， 33（11）：975-977.

[8]張之南.協(xié)和血液病學(xué)[M].北京：協(xié)和醫(yī)科大出版社，2004：628-629.

[9] Hasan A，Michel M，Patel V，et al.Repeated courses of rituximab in chronic ITP：Three different regimens[J].American Journal of Hematology，2009，84（10）：661-665.

[10]陳信義.常見血液病中醫(yī)診療范例[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2005：98-100.

[11]單麗娟，秦蘭，杜曉軍.中西醫(yī)結(jié)合治療老年性特發(fā)性血小板減少性紫癜臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（8）：1337-1339.

[12]袁通春，肖再波.中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性血小板減少性紫癜42例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2011，43（8）：40.

[13]孔立新.中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性血小板減少性紫癜臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29（9）：2148.

[14]李軍，顧柏林，陳萍，等.應(yīng)用益氣涼血湯治療難治性ITP的臨床研究[J].中國血液流變學(xué)雜志，2004，14（4）：541-543.

[15]白玉盛，劉偉，秦蘭，等.滋陰清熱法在CITP激素撤減治療中的臨床意義及作用研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2008，22（3）：5-6.

Clinical Curative Effect Observation of Combining Traditional Chinese and Western Medicine Treatment of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

WAN Fang，YANG Jun-yan，WANG Lin，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：109-112

Objective：To observe the clinical curative effect of combination of traditional Chinese and western medicine treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura （RITP）.Method：The 50 patients with RITP were randomly divided into treatment group（n=25） and control group（n=25），the treatment group used Tonifying Spleen Nourishing Liver Xiaodian Soup，1 dose/d water decoction，in combination with small dose of Prednisone 20-30 mg/d，gradually reduced hormone.The control group treated with Prednisone 1-2 mg/（kg·d），if the effect was poor，combined with immunosuppressant（Azathioprine，Danazol）.Two groups of treatment were based on 90 d，the curative effect was observed.Result：The total effective rate of the treatment group was 84.00%，the control group was 68.00%，the difference was statistically significant（P<0.05）.The the control of hemorrhage symptoms and the time of bleeding stopped and bleeding again in the treatment group were superior to the control group（P<0.05）.1， 2， 3 months after treatment，the PLT improvement of the treatment group were superior to the control group（P<0.05）.There was no obvious adverse reaction of the treatment group，the control group had different degrees of hypertension （3 cases），high blood sugar in 2 cases，1 case of stress ulcer，the incidence of adverse reactions was 24.00%.Conclusion：Tonifying Spleen Nourishing Liver Xiaodian Soup in combination with small dose of hormone treatment refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，curative effect is good，and no obvious adverse reaction in the process of treatment，is worth further clinical application.

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.031

①甘肅省白銀市第一人民醫(yī)院 甘肅 白銀 730900

萬芳

2015-12-18） （本文編輯：蔡元元）