鄭麗麗，范芳芳，姚　莉，胡　蘭，趙生俊

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830000)

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ACEI聯(lián)合ARB對(duì)心力衰竭患者安全性的Meta分析*

鄭麗麗，范芳芳，姚莉，胡蘭，趙生俊△

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830000)

目的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑(ARB)對(duì)心力衰竭患者安全性分析。方法計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、CoChrane圖書館、維普、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果對(duì)11篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 的18 160例患者進(jìn)行了Meta分析。對(duì)照組為ACEI常規(guī)治療，試驗(yàn)組為ACEI+ARB聯(lián)合治療。接受聯(lián)合治療不良反應(yīng)顯著增加，其中低血壓風(fēng)險(xiǎn)增加1.1%(WMD=1.91，95%CI：1.37～2.66，P<0.01,I2=22%),高血鉀0.6%(WMD=4.17，95%CI：2.31～7.53，P=0.02，I2=56%)；加重腎功能損害差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=2.73,95%CI：0.76～9.77，P=0.12，I2=84%)，咳嗽無(wú)顯著性差異(WMD=0.84，95%CI：0.65～1.09，P=0.18，I2=0%)。結(jié)論ARB類藥物與ACEI類藥物聯(lián)用治療心力衰竭應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)。

心力衰竭；腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；血管緊張素受體拮抗劑；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

心力衰竭患者發(fā)生的機(jī)制為心肌和血管重構(gòu)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活化在心室重塑中起關(guān)鍵作用[1]。ACEI與ARB都可以降低急性心肌梗死后患者心力衰竭和左心功能不全的發(fā)病率和病死率[2-3]。ACEI單獨(dú)使用可以阻斷RAAS，ACEI與ARB聯(lián)合使用可以從不同方面共同阻斷RAAS，然而兩藥合用會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。越來(lái)越多的文獻(xiàn)評(píng)估了ACEI與ARB聯(lián)合使用對(duì)于心力衰竭的獲益，但并不清楚其聯(lián)合能增加不良反應(yīng)發(fā)生。大多數(shù)的試驗(yàn)并沒(méi)有有效的評(píng)估安全性和耐受性，只是簡(jiǎn)單的報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生了哪些不良反應(yīng)，而沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。因此，本研究使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)ACEI與ARB聯(lián)合治療心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行Meta分析。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1．1研究類型所有使用ACEI與ARB聯(lián)合治療心力衰竭的RCT(含平行對(duì)照和交叉對(duì)照)，無(wú)論是否采用盲法，排除原始研究數(shù)據(jù)不能運(yùn)用的研究。

1.1.2研究對(duì)象心力衰竭：納入符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性心力衰竭患者，心功能在Ⅱ～Ⅳ級(jí)并且超聲心動(dòng)圖證實(shí)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓/舒張壓小于90/60 mm Hg；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；嚴(yán)重肝、腎功能不全；急性心肌梗死；妊娠或哺乳期婦女；感染性心內(nèi)膜炎；入院前3個(gè)月行心臟手術(shù)；雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；對(duì)ACEI或ARB過(guò)敏；心源性休克。

1.1.3干預(yù)措施治療組采用ACEI與ARB聯(lián)合治療；對(duì)照組采用ACEI或者ARB單藥治療，ACEI+安慰劑或ARB+安慰劑治療的分別等同于ACEI或ARB單藥治療。

1.2文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索1966年1月至2015年5月國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的關(guān)于ACEI或ARB治療心力衰竭的文獻(xiàn)，不限語(yǔ)種。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(1979年1月至2015年5月)、維普(1989年1月至2015年5月)。檢索方式：(1)“ACEI”“ARB”“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑” “血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑”，上述檢索詞用“OR”連接；(2)“心衰”“心功能不全”，上述關(guān)鍵詞用“OR”連接；(3)“聯(lián)用”“聯(lián)合”“雙重”，上述檢索詞用“OR”連接。將(1)、(2)、(3)用“AND”連接。國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed(1966年1月至2015年5月)、Embase(1974年1月至2015年5月)和CoChrane圖書館(2015年第1期)。檢索方式：(1)“ACEI”“ARB” “angiotensin converting enzyme inhibitors”“angiotensin Ⅱ receptor blocker”，上述檢索詞用“OR”連接；(2)“congestive heart failure”“LV dysfunction”“heart or cardiac failure”,上述檢索詞用“OR”連接；(3)“dual”“combination”，上述檢索詞用“OR”連接。將(1)、(2)、(3)用“AND”連接。追溯已查文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索流程圖見(jiàn)圖1。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者采用盲法對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧，通過(guò)討論解決。文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用的方法：隨機(jī)方法是否正確；是否有分配隱藏；是否使用盲法；是否有不完整數(shù)據(jù)偏倚；是否有選擇性偏倚；其他偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，均給出其95%可信區(qū)間(CI)[4-6]。各研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)[7]，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<25%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性，應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來(lái)源。對(duì)于二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量；對(duì)于連續(xù)性資料，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖示分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

2　結(jié)　　果

2.1納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)初檢共獲得1 068篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題及摘要，排除明顯不相關(guān)的、綜述、會(huì)議報(bào)道、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，共納入45篇。進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，排除未報(bào)道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，最終納入11篇，共18 160例患者。其中9 199例患者使用聯(lián)合治療，8 961例患者用ACEI單獨(dú)治療。在這項(xiàng)研究中使用了6種ARB類藥物，1項(xiàng)試驗(yàn)使用氯沙坦，4項(xiàng)試驗(yàn)使用纈沙坦，1項(xiàng)試驗(yàn)使用厄貝沙坦，2項(xiàng)試驗(yàn)使用坎地沙坦，1項(xiàng)試驗(yàn)使用依普沙坦。所有試驗(yàn)都是RCT，有1項(xiàng)試驗(yàn)是雙盲試驗(yàn)，8項(xiàng)是多中心試驗(yàn)，2項(xiàng)為RCT。所有文獻(xiàn)均提及分配隱藏，均不清楚是否有選擇性報(bào)告偏倚，隨訪時(shí)間1～41個(gè)月。所有文獻(xiàn)均具有可納入Meta分析的質(zhì)量，見(jiàn)表1、圖2。

2.2Meta分析結(jié)果

表1　納入Meta分析研究的主要特征

①:加重腎功能損害；②：高血鉀；③：低血低；④：咳嗽；⑤：血管神經(jīng)性水腫；-：未統(tǒng)計(jì)。

2.2.1低血壓對(duì)文獻(xiàn)[8-16]進(jìn)行比較，研究有同質(zhì)性(P=0.27,I2=22%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：治療組較對(duì)照組增加了低血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(WMD=2.31,95%CI：1.72～3.09，P<0.01)，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為41個(gè)月，見(jiàn)圖3。

圖2　納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.2高血鉀對(duì)文獻(xiàn)[8-9,11-12,14-15]進(jìn)行比較，研究間有異質(zhì)性(P=0.13,I2=56%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，治療組較對(duì)照組增加了高血鉀發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(WMD=14.08,95%CI：11.4～83.69，P=0.02)，見(jiàn)圖4。

2.2.3加重腎功能損害對(duì)文獻(xiàn)[8-12,14]進(jìn)行比較，研究間存在異質(zhì)性(P=0.01,I2=84%)，分析其異質(zhì)性的原因可能為使用ACEI類藥物的品種不一致及使用的劑量不同等，以及3個(gè)研究[11-12,14]中兩組不良反應(yīng)報(bào)道率均為0，使其產(chǎn)生異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=2.73,95%CI：0.76～9.77，P=0.12)，見(jiàn)圖5。

2.2.4咳嗽對(duì)文獻(xiàn)[8-9，13-14，16-18]進(jìn)行比較，研究有同質(zhì)性(P=0.86,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示，兩組引起咳嗽的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.84,95%CI：0.65～1.09，P=0.18)，見(jiàn)圖6。

圖3　兩組引起低血壓比較的Meta分析

圖4　兩組引起高血鉀風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

圖5　兩組加重腎功能損害比較的Meta分析

圖6　兩組引起咳嗽比較的Meta分析

3　討　　論

慢性心力衰竭的病因及病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，RAAS活性增強(qiáng)在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，對(duì)于心力衰竭患者，ARB類藥物和ACEI類藥物一樣安全有效[19]。理論上ACEI與ARB聯(lián)用可完全阻斷RAAS，通過(guò)抑制RAAS使心力衰竭患者的心排出量增加，并降低左室充盈壓及左室舒張末壓，改善心功能。ARB可直接阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結(jié)合，對(duì)轉(zhuǎn)化酶途徑產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ及非轉(zhuǎn)化酶途徑產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ都有拮抗作用，使血管緊張素Ⅱ受體作用放大，導(dǎo)致體內(nèi)激肽和一氧化氮的產(chǎn)生[20]。因此，聯(lián)合應(yīng)用ACEI與ARB從理論上講對(duì)心力衰竭患者會(huì)進(jìn)一步獲益，但是從臨床效應(yīng)來(lái)看，這一結(jié)論是否能得到支持，聯(lián)合使用利大于弊還是弊大于利？

最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，聯(lián)合治療減少住院而不提高生存率。聯(lián)合治療所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有得到充分的探討。在一項(xiàng)研究中[21]，比較了ACEI聯(lián)合ARB較ACEI單用可提高6 min步行距離，在心功能改善、心率減少量、左室射血分?jǐn)?shù)增加量、病死率方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有研究表明ACEI與ARB聯(lián)用可縮短心力衰竭患者的再住院率，但也增加了并發(fā)癥[22]。以上研究均未對(duì)不良反應(yīng)做詳細(xì)的報(bào)道，未報(bào)道并不表示沒(méi)有不良反應(yīng)發(fā)生，其次對(duì)于不良反應(yīng)的處理方法也不夠合理，以及部分轉(zhuǎn)歸記錄也不夠詳盡，不能具體描述轉(zhuǎn)歸結(jié)果，未能給予足夠重視，缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)是個(gè)遺憾。本研究彌補(bǔ)了這一缺憾，著重比較了ACEI聯(lián)合ARB所引起的不良反應(yīng)，以期來(lái)評(píng)估二者合用對(duì)心力衰竭患者的安全性，結(jié)果表明二者合用導(dǎo)致不良反應(yīng)比單用ARB有所增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體體現(xiàn)在二者合用對(duì)低血壓、加重腎功能損害、高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)較ARB單用有所增加，臨床使用兩藥聯(lián)合治療心力衰竭時(shí)應(yīng)評(píng)估患者的獲益和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，使用兩藥聯(lián)合時(shí)態(tài)度應(yīng)謹(jǐn)慎。

本研究局限性：(1)不同納入研究的基礎(chǔ)用藥不盡相同，有的研究報(bào)告使用利尿劑而有的只說(shuō)明是心力衰竭常規(guī)治療而未具體說(shuō)明使用哪一種藥，以及使用的頻率和劑量。(2)納入的部分研究未描述具體的隨機(jī)方法，所有的RCT均未報(bào)告隱蔽分組。因此，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚的可能。(3)納入資料均為已發(fā)表文獻(xiàn)，評(píng)估中可能漏掉陰性結(jié)果的研究，存在發(fā)表偏倚。(4)由于試驗(yàn)及樣本量較小，本研究不能對(duì)隨訪時(shí)間及ACEI用藥種類進(jìn)行亞組分析，因此存在一定的異質(zhì)性，需要謹(jǐn)慎看待結(jié)論。

由于納入分析的大多研究樣本量小，方法學(xué)質(zhì)量偏低，仍需要更大規(guī)模的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)ACEI聯(lián)合ARB對(duì)心力衰竭患者的安全性。同時(shí)也期待有更多大型臨床試驗(yàn)探討在不同ACEI種類及劑量下加用ARB治療心力衰竭的具體方法和策略，也期望其在研究中更多關(guān)注其不良反應(yīng)問(wèn)題，優(yōu)選治療方案，讓更多的心力衰竭患者安全受益。

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Safety of angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blockers in patients with heart failure:Meta analysis*

Zheng Lili,Fan Fangfang,Yao Li,Hu Lan,Zhao Shengjun△

(Department of Pharmacy,Traditional Chinese Medicine Hospital Affilited to Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830000,China)

ObjectiveTo compare the combination therapy of ACEI and ARB vs. ACEI alone of heart failure risk of adverse reaction occurred.MethodsUsing computer to retrieve EMBASE,PUBMED,The Cochrane Register of Controlled Trials and VIP,CNKI and Wan Fang about ACEI and ARB comparative alone ACEI treatment of heart failure randomized controlled trials,according to include and exclude criteria selection literature,extract information and evaluation into the study of methodological quality,using the Cochrane Revman5.3 software for Meta analysis.ResultsA total of 11 randomized controlled trials (RCTs)were adopted,the number of cases total of 18 160 cases,application Revman5.3 software for statistical analysis.ACEI routine therapy in control,the combination of ACEI and ARB in experimental,Adverse reactions of combination of ACEI and ARB increased significantly,of which 1.1% increased risk of low blood pressure (WMD=1.91，95%CI=1.37-2.66，P<0.000 01,I2=22%),0.6% hyperkalemia (WMD =4.17，95%CI=2.31-7.53，P=0.02，I2=56%).Deterioration of renal function there was no significant difference (WMD=2.73,95%CI=0.76-9.77，P=0.12，I2=84%)，cough there was no significant difference(WMD)0.84,95%CI=0.65-1.09,P=0.18,I2=0).ConclusionHeart failure in patients with ACEI and ARB combined lead to adverse reactions than ACEI alone increased.Show that ARB drugs is not often added to the ACEI treatment for heart failure.If you choose combination should observe adverse reactions.

heart failure;renin-angiotensin converting enzyme inhibitors;angiotensin receptor blockers;system evaluation;Meta-analysis

新疆維吾爾自治區(qū)自然基金(2014211C102)。作者簡(jiǎn)介：鄭麗麗(1980-)，主管藥師，碩士，主要從事臨床藥學(xué)及循證藥學(xué)研究。△

，E-mail:1519531677@qq.com。

·循證醫(yī)學(xué)·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.024

R972

A

1671-8348(2016)22-3091-05

2016-03-29

2016-05-17)