丁汀 毛詠旻 徐金田 施軍平★ 婁國(guó)強(qiáng) 趙婷婷

抗結(jié)核化療形成非酒精性脂肪性肝病危險(xiǎn)因素分析

丁汀 毛詠旻 徐金田 施軍平★ 婁國(guó)強(qiáng) 趙婷婷

目的 探討肺結(jié)核（TB）抗結(jié)核治療后形成非酒精性脂肪肝（NAFLD）相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法 選取2012年8月至2015年8月初治肺結(jié)核患者616例，其中單純TB組患者300例，抗結(jié)核治療后TB+NAFLD組患者316例。收集兩組患者的臨床資料、檢測(cè)肝腎功能、血脂和血糖等。組間比較用t檢驗(yàn)，非條件Logistic回歸分析篩選肺結(jié)核抗結(jié)核治療后形成非酒精性脂肪肝主要危險(xiǎn)因素。結(jié)果 與單純TB組比較，TB+NAFLD組患者多為男性、高齡、高水平γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶，應(yīng)用左氧氟沙星和水飛薊賓比例偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Logistic逐步回歸分析顯示，性別、年齡、藥物左氧氟沙星和水飛薊賓是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR值分別是2.250、4.392、0.231和0.001，P＜0.05）。結(jié)論 高齡、男性、高水平γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶患者易有抗結(jié)核治療后形成脂肪肝的傾向；應(yīng)用左氧氟沙星和水飛薊賓有助于減少脂肪肝的發(fā)生，具保護(hù)作用。

肺結(jié)核 脂肪肝 非酒精性 危險(xiǎn)因素

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一組遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激性肝病，我國(guó)發(fā)病率達(dá)20%～30%，已成為一種常見(jiàn)病，嚴(yán)重危害人類健康和生命［1，2］。肺結(jié)核（TB）是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性傳染病之一，發(fā)病率高逐年增加，抗結(jié)核化療藥仍是目前唯一有效的治療方法［3，4］。隨訪表明，抗結(jié)核化療藥是引起NAFLD的重要原因，但具體機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。本資料通過(guò)分析初治肺結(jié)核形成NAFLD病例，探討其臨床特征和危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2012年8月至2015年8月本院初治肺結(jié)核形成NAFLD患者316例（TB+NAFLD組），男260例，女56例；年齡26～86歲，平均年齡（58.2±10.4）歲。同期未形成NAFLD初治肺結(jié)核患者300例（TB組），男160例，女140例；年齡27～78歲，平均年齡（48.2±12.7）歲。肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華防癌協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì)（2012年）標(biāo)準(zhǔn)［5］。NAFLD診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)脂肪肝和非酒精性肝病學(xué)組2010年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除NAFLD外的其他嚴(yán)重肝臟疾病、心腦腎疾病、感染、腫瘤、自身免疫性疾病和長(zhǎng)期服藥史等。

1.2方法 按照設(shè)計(jì)調(diào)查表格收集符合標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)資料。所有患者均記錄年齡、性別、體質(zhì)量、血壓等，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀常規(guī)血液檢查肝功能、血脂、血糖和腎功能。所有患者攝肺部CT及痰找抗酸桿菌3次以明確肺結(jié)核病變情況。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師獨(dú)立盲法閱片，痰檢出抗酸桿菌判斷為肺結(jié)核。

1.3觀察指標(biāo) 年齡≥65歲為老年人。體質(zhì)指數(shù)（BMI）介于18.5～24kg/m2為正常，24～28kg/m2為超重，≥28kg/m2為肥胖。收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg為高血壓。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥52U/ L或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥40U/L或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）≥50U/L為肝功能異常。符合總膽固醇（TC）≥5.72mmol/L或甘油三酯（TG）≥1.7mmol/ L為高血脂。符合空腹血糖（FBI）≥7.0mmol/L為高血糖。符合血肌酐（CR）≥120μg/dL為腎功能損害。

1.4用藥方案 聯(lián)用左氧氟沙星方案采用耐藥菌結(jié)核病化學(xué)治療指南標(biāo)準(zhǔn)化方案［7］。聯(lián)用水飛薊賓方案常規(guī)一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案2HREZ/4HR（H0.3 1次/d，R0.45，1次/d；E0.75，1次/d；Z0.5，3次/d）并加予保肝藥水飛薊賓膠囊（天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)）。70mg，3次/d。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，組間率比較用χ2檢驗(yàn)。采用非條件Logistic逐步回歸分析，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)OR值及95%可信區(qū)間（CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床特征及生物化學(xué)指標(biāo)比較 兩組體質(zhì)指數(shù)、血壓、血糖、罹患粟粒型肺結(jié)核比例、血ALT、GOT、TC、TG、FBI、Cr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與單純TB組比較，TB+NAFLD組老年患者、男性比例明顯增多，血γ-GGT顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1、表2。

表1　兩組臨床特征指標(biāo)比較［n（%）］

表2　兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組生化指標(biāo)比較（±s）

項(xiàng)目　TB+NAFLD組（n=316）　單純TB組（n=300）　t值　P值A(chǔ)LT（U/L）　48±3.87　49±4.97　-0.367　0.186 AST（U/L）　42±7.20　39±13.11　0.142　0.736 γ-GGT（u/L）　46±42.53　31±28.59　5.395　0.013 TC（mmol/L）　5.81±1.07　4.74±1.13　0.243　0.717 TG（mmol/L）　2.14±2.97　1.78±2.76　0.223　0.547 FBI（mmol/L）　7.91±1.29　7.86±1.76　0.054　0.816 CR（μmol/L）　79±18.60　72±14.12　1.443　0.230

2.2治療方案與形成NAFLD關(guān)系 與TB組比較，TB+NAFLD組治療方案中聯(lián)用左氧氟沙星或水飛薊賓比例明顯偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05） 見(jiàn)表3、表4。

表3　兩組治療方案聯(lián)用左氧氟沙星比較［n（%）］

表4　兩組治療方案聯(lián)用水飛薊賓比較［n（%）］

2.3抗結(jié)核治療后形成NAFLD危險(xiǎn)因素Logistic多因素回歸分析 以是否形成NAFLD為因變量（0：TB；1：TB+NAFLD），以可疑影響因素作為自變量，采用單因素分析、二分類Logistic多因素回歸分析，逐步篩選變量法。以0.05為納入標(biāo)準(zhǔn)，0.1剔除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回歸分析顯示，年齡（≥65歲，P=0.000，OR=2.25，95%CI 1.524～3.333）、男性（P=0.012，OR=4.392，95%CI 1.387～13.908）是肺結(jié)核抗結(jié)核化療發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素，而聯(lián)用左氧氟沙星（P=0.008，OR=0.231，95%CI 0.078～0.687）和水飛薊賓（P=0.001，OR=32.379，95%CI 3.979～263.499）是預(yù)防和保護(hù)因素。γ-GGT水平升高不是抗結(jié)核化療發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5　抗結(jié)核化療形成NAFLD危險(xiǎn)因素回歸分析

3　討論

隨著人們生活水平的提高和B超檢查的廣泛普及，脂肪肝發(fā)病率明顯增加，據(jù)調(diào)查我國(guó)人群脂肪肝發(fā)病率達(dá)38.1%，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病［1，2］。同時(shí)，我國(guó)肺結(jié)核的高發(fā)病率流行趨勢(shì)異常嚴(yán)峻，是全球耐多藥負(fù)擔(dān)最高的國(guó)家之一［3］?；熕幬锟菇Y(jié)核治療是控制病情的最好方法，但治療中最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝損害［3，4］。但目前關(guān)于抗結(jié)核治療形成非酒精性脂肪肝的報(bào)道較少，難以為臨床醫(yī)師選擇診治方案和判斷預(yù)后提供依據(jù)［4］。

研究表明，我國(guó)脂肪肝患病率大幅增加主要與肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂和高血壓等代謝紊亂慢性病密切相關(guān)［8］。本資料顯示，≥65歲老年和男性肺結(jié)核患者容易發(fā)生抗結(jié)核化療后形成NAFLD。大多數(shù)研究表明［9，10］，老年患者由于體內(nèi)含水量減少，肝臟細(xì)胞數(shù)量減少、代謝功能降低，肝臟血流及藥酶活性降低，使得藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，藥物半衰期延長(zhǎng)，殘余藥物清除慢。老年肺結(jié)核患者病情復(fù)雜多變，且合并多臟器慢性病變較多，致使代謝紊亂，體脂分布不均，尤其是向心性肥胖，與脂肪肝關(guān)系密切［9］。男性脂肪肝發(fā)病率明顯高于女性，可能與男性社交頻繁，工作壓力大，高脂食物攝入過(guò)多，體力活動(dòng)減少等不良生活方式有關(guān)［9，10］。有學(xué)者認(rèn)為，脂肪肝發(fā)生與男性雄激素升高使脂聯(lián)素水平降低有關(guān)［10］，與本資料結(jié)果一致。本資料顯示，血壓、吸煙飲酒史、家族史和體質(zhì)指數(shù)BMI均與脂肪肝的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，可能與肺結(jié)核患者本身為消耗性疾病，結(jié)核菌毒素影響患者消化、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)，有待進(jìn)一步前瞻性大樣本研究證實(shí)。

文獻(xiàn)指出，進(jìn)行性γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高可能預(yù)示著脂肪肝的加重和纖維化的趨勢(shì)［1，2，8，9］。110例肝活檢資料證實(shí)，血清肝酶的升高是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。本組單因素分析結(jié)果γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高明顯，提示脂肪肝的發(fā)生與高代謝綜合征同時(shí)存在。其可能機(jī)制是肝γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶參與谷胱甘肽合成與分解代謝、氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒過(guò)程中，如機(jī)體暴露于氧化的危險(xiǎn)因素中可誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，以代償谷胱甘肽的生成［11］。本研究結(jié)果顯示，肺結(jié)核抗結(jié)核治療形成NAFLD患者肝功能僅γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，而ALT、AST均不高，與部分文獻(xiàn)報(bào)道不一［3，8］，考慮可能原因是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶先于ALT、AST、膽紅素等指標(biāo)變化，作為肝腎功能損害的早期指標(biāo)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高值得引起人們的重視。

聯(lián)用左氧氟沙星和水飛薊賓是影響抗結(jié)核治療患者肝臟脂肪變性的另外重要因素［9，10］。當(dāng)發(fā)生常規(guī)治療失敗或出現(xiàn)藥物性肝損害或耐多藥結(jié)核菌時(shí)，治療方案主要調(diào)整為使用二線抗結(jié)核藥物［7］。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物引起的肝損傷主要為肝細(xì)胞中毒性損傷和過(guò)敏性損傷［4，11，12］，表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死和肝內(nèi)膽汁淤積癥，其通過(guò)藥物或其代謝產(chǎn)物的肝細(xì)胞毒性直接造成肝細(xì)胞壞死、脂肪變性或阻斷肝細(xì)胞的代謝途徑或膽汁排泄功能，從而直接或間接引起肝細(xì)胞的損傷和膽汁排泄障礙。引起肝損害較多的有利福平，吡嗪酰胺，對(duì)氨基水楊酸鈉等。少見(jiàn)的是異煙肼、乙胺丁醇、喹諾酮類等藥物。左氧氟沙星為最常用于治療結(jié)核病的喹諾酮類抗結(jié)核化療藥物［7，13］。左氧氟沙星與其它抗結(jié)核藥物之間無(wú)交叉拮抗作用，對(duì)耐多藥結(jié)核桿菌具有聯(lián)合作用。本研究提示，含有左氧氟沙星的方案能減輕抗結(jié)核治療后肝脂肪變性的結(jié)論與報(bào)道相一致［7，12，13］，作者認(rèn)為脂肪肝很可能是肺結(jié)核患者化療后肝損害前的一個(gè)階段，這與部分文獻(xiàn)報(bào)告相似［12］。

研究表明，抗結(jié)核治療后23.3%患者出現(xiàn)肝損害，主要機(jī)制是氧化應(yīng)激損傷肝細(xì)胞，同時(shí)又存在肺結(jié)核患者肝細(xì)胞損傷機(jī)制和脂肪變性進(jìn)展的第二次打擊［14］。因此，抗氧化藥有可能阻斷這一環(huán)節(jié)，影響脂肪肝進(jìn)展［15］。傳統(tǒng)中藥水飛薊賓具有抗氧化的保護(hù)肝細(xì)胞功能，通過(guò)維持肝細(xì)胞膜的穩(wěn)態(tài)，保護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)，提高肝臟解毒能力、改善肝功能，調(diào)節(jié)肝臟脂肪的代謝阻止或減輕肝臟內(nèi)脂質(zhì)的浸潤(rùn)和沉積。研究證明，水飛薊賓能降低肝酶，具改善肝功能的良好效果［15］。這與本資料結(jié)果水飛薊賓是預(yù)防NAFLD發(fā)生的保護(hù)因素相一致。

綜上所述，因抗結(jié)核治療后NAFLD非單純肝臟脂肪變性的過(guò)程，當(dāng)前的治療方案綜合了生活方式干預(yù)和有潛在療效的藥物治療，但針對(duì)因結(jié)核病營(yíng)養(yǎng)不良引起肝臟脂肪變性影響的評(píng)估仍然缺乏高水平數(shù)據(jù)的支持［16］。隨著研究的不斷深入，高危因素的評(píng)估也將越來(lái)越科學(xué)和完善，制訂個(gè)體化干預(yù)措施和治療方案可達(dá)到更好的效果，同時(shí)重視中醫(yī)藥在治療肝病方面的潛力，彌補(bǔ)西藥治療的不足，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。

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【Abastract】 Objective To Compare and explore risk factors related to Tuberculosis pulmonary（TB） and the development of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods A total of 616 in-patients with TB（TB group，300 cases） and TB with NAFLD（TB+ NAFLD group，316 cases） were enrolled in the study between August 2012 and August 2014. Clinical data collected for analysis included levels of blood lipids，liver function markers，urinic function markers，blood glucose levels and therapy plan. The t-test and X2-test were used for statistical analysis. Risk factors of TB with NAFLD were assessed by using logistic regression analysis. Results Compared with the TB group，the TB+ NAFLD group had higher age，manal patients and levels of gamma glutamine transferase （γ-GGT） （all P＜0.05），but lower levels at the combined levofloxacin and silymarin treatment. Logistic analysis showed that sexy，Age and the combined levofloxacin and silymarin treatment. Were the major risk factors of TB with NAFLD （OR=2.250，4.392，0.231 and 0.001，respectively；all P＜0.05）. Conclusion Patients with a propensity for developing nonalcoholic fatty liver disease may experience elder onset of manal Tuberculosis pulmonary. TB with NAFLD have more severeγ-GGT metabolism disorders. The treatment of levofloxacin and silymarin may decrease the developing NAFLD of TB patients.

Tuberculosis pulmonary Fatty liver Nonalcoholic Risk factor

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81070316）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生項(xiàng)目（2013KYB212）；杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013A20）

310015 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院