侯旭敏 韓文正 關(guān)韶峰 戴錦杰 方唯一

血栓彈力圖指導(dǎo)冠脈支架術(shù)后雙重抗血小板治療的研究

侯旭敏 韓文正 關(guān)韶峰 戴錦杰 方唯一

目的 測(cè)定行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）患者的血小板功能，了解不同方案雙重抗血小板治療的MACE事件發(fā)生情況。方法 前瞻性地連續(xù)收入診斷為冠心病行擇期PCI患者800例，根據(jù)術(shù)后血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)結(jié)果將患者分為對(duì)照組（NPR+常規(guī)抗血小板治療）、標(biāo)準(zhǔn)治療組（HPR+常規(guī)抗血小板治療）和強(qiáng)化治療組（HPR+強(qiáng)化抗血小板治療），隨訪(fǎng)1年MACE事件和TIMI出血事件發(fā)生率。結(jié)果 經(jīng)TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)246例（30.75%）ADP抑制率＜40%即高血小板反應(yīng)性（HPR）患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=123）和強(qiáng)化治療組（n=123），其余為對(duì)照組（n=554）。兩個(gè)HPR組與對(duì)照組（NPR組）相比，女性的比例明顯居多（43.1%比 22.4%，38.2%比 22.4%，P＜0.01），血糖（FBG）水平明顯增高［（8.7±3.4）mmol/L比（6.9±2.9）mmol/L，（8.8±3.1）mmol/L 比（6.9±2.9）mmol/L，P＜0.01］，心肌酶水平明顯增高［CK-Mb（2.7±0.7）ng/ml比（1.8±0.3）ng/ml和（2.8±0.4）ng/ml比（1.8±0.3）ng/ml，P＜0.01；TnI（0.8±0.3）ng/ml比（0.2±0.1）ng/ml和（0.9±0.4）ng/ml比（0.2±0.1）ng/ml，P＜0.01］。標(biāo)準(zhǔn)治療組 MACE 事件總發(fā)生率明顯高于另外兩組（P＜0.01），而強(qiáng)化治療組與對(duì)照組相比MACE事件發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。三組間總出血事件比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。結(jié)論 TEG檢測(cè)快速、簡(jiǎn)單和準(zhǔn)確。采用TEG對(duì)PCI術(shù)后患者進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，對(duì)HPR患者及時(shí)予以強(qiáng)化雙重抗血小板治療，可以有效減少臨床缺血不良事件的發(fā)生。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；高血小板反應(yīng)性；氯吡格雷；血栓彈力圖

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后血小板激活和血栓形成是缺血性并發(fā)癥發(fā)生和進(jìn)展的核心[1]，因此阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療成為PCI術(shù)后的常規(guī)方案。氯吡格雷是一類(lèi)新型的噻吩吡啶類(lèi)衍生物，通過(guò)不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，阻斷ADP誘導(dǎo)的血小板聚集與活化，從而發(fā)揮抗血小板作用[2]。氯吡格雷作為一個(gè)前體藥物，本身不具備藥理活性，需要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素酶P4503A4的氧化作用后轉(zhuǎn)化成活性代謝物，從而抑制血小板P2Y12受體。氯吡格雷對(duì)血小板的抑制水平和抑制率是劑量依賴(lài)的，除了強(qiáng)大的抗血栓作用外，還具有抑制紅細(xì)胞聚集和降低纖維蛋白原水平的作用[3,4]。

隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，大約有1/3患者治療過(guò)程中有高血小板反應(yīng)性（HPR）[5-7]，而HPR與PCI術(shù)后難治性缺血事件和支架內(nèi)血栓發(fā)生是密切相關(guān)的，因此臨床上對(duì)PCI術(shù)后患者進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，及時(shí)篩查HPR患者并進(jìn)行抗血小板藥物劑量的調(diào)整就顯得尤為重要。血栓彈力圖（TEG）是一項(xiàng)操作簡(jiǎn)便的項(xiàng)目，可以一次性地檢測(cè)全面的血栓形成參數(shù)和阿司匹林與氯吡格雷藥物反應(yīng)性等多項(xiàng)指標(biāo)。本研究擬通過(guò)對(duì)PCI患者進(jìn)行常規(guī)TEG檢查，對(duì)HPR患者進(jìn)行加倍劑量的氯吡格雷抗血小板治療，了解術(shù)后不良事件的發(fā)生率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年2月至2015年5月，前瞻性地連續(xù)收入我院診斷為冠心病行擇期PCI的患者800例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②明確診斷為冠心病并行PCI術(shù)；③自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa；②對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過(guò)敏或不能耐受者；③半年內(nèi)有卒中或內(nèi)臟出血性疾病病史者；④?chē)?yán)重肝臟疾患和（或）凝血功能異常者，預(yù)期壽命＜1年；⑤具有抗血小板治療禁忌證或近期擬行外科手術(shù)者。本研究獲上海市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組與臨床資料的采集 所有患者PCI術(shù)前予以阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d雙重抗血小板治療至少 3 d，PCI術(shù)后 12～24 h行TEG檢測(cè)。根據(jù)ADP抑制率和治療方案的不同將患者分為對(duì)照組（NPR+常規(guī)抗血小板治療）、標(biāo)準(zhǔn)治療組（HPR+常規(guī)抗血小板治療）和強(qiáng)化治療組（HPR+強(qiáng)化抗血小板治療）。ADP抑制率≥40%為NPR，若ADP抑制率＜40%則為HPR。常規(guī)抗血小板治療方案為阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1年；強(qiáng)化抗血小板治療方案為阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d維持1個(gè)月，然后改阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d至少1年。采集所有患者基線(xiàn)時(shí)的臨床資料，包括臨床特征（年齡、性別）、冠心病危險(xiǎn)因子（高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥、BMI、家族史、既往心梗史）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、生化、心肌酶）和造影檢查結(jié)果。

1.2.2 TEG檢測(cè) PCI術(shù)后12～24 h，抽取空腹靜脈血2～3 ml，置于BD枸櫞酸抗凝管和BD肝素化抗凝管中，使用 TEG?5000（Haemonetics Corporation,Braintree，MA，USA）儀器進(jìn)行血小板抑制率、R值和MA值的測(cè)定。TEG全套檢測(cè)分4個(gè)通道：①高嶺土；②活化的2，4-滴磷脂；③活化的2，4-滴磷脂+花生四烯酸（AA）；④活化的2，4-滴磷脂+ADP。高嶺土通道中是1 ml的全血與1%高嶺土溶液混合，然后取其中的 360 μl混合液放入杯中作為分析用；另外三個(gè)通道中，10 μl活化的2，4-滴磷脂+爬蟲(chóng)酶和ⅩⅢ因子的混合物放在每個(gè)通道的杯子中。AA 100 μl（1 mM）放在第3個(gè)通道的杯中，ADP 100 μl（2 μM）放在第4個(gè)通道的杯中，所有試劑均在室溫下準(zhǔn)備。然后將360 μl肝素化的靜脈血標(biāo)本加入活化的2，4-滴磷脂、AA和ADP通道杯中并與其中的試劑混合。TEG分析儀在1 h內(nèi)完成曲線(xiàn)的描記，然后應(yīng)用TEG軟件進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的分析和測(cè)定。

1.2.3 隨訪(fǎng) 對(duì)所有入選患者進(jìn)行1、3、6、12個(gè)月的臨床隨訪(fǎng)，術(shù)后6～8個(gè)月進(jìn)行造影隨訪(fǎng)。主要終點(diǎn)：心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中。次要終點(diǎn)：靶病變血運(yùn)重建、因心絞痛或心衰再次入院、支架內(nèi)血栓形成。安全性評(píng)價(jià)：TIMI大出血/小出血事件。TIMI出血定義分為大出血和小出血。大出血為顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)），伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl；小出血為臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)），伴血紅蛋白濃度下降≤3.5 g/dl。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 800例行擇期PCI且已服用阿司匹林+氯吡格雷治療的患者入選本研究，其中164例患者診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，其余636例患者診斷為穩(wěn)定型心絞痛?；颊咂骄挲g（66.2±9.6）歲，其中男性576例（72%）、女性224例（28%）。經(jīng)TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，有246例患者（30.75%）ADP抑制率＜40%，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=123）和強(qiáng)化治療組（n=123），其余為對(duì)照組（n=554）。三組患者的臨床資料見(jiàn)表1。其中兩個(gè)HPR組與對(duì)照組（NPR組）相比女性的比例明顯居多（43.1%比22.4%和38.2%比 22.4%，P＜0.01），血糖（FBG）水平明顯增高［（8.7±3.4）mmol/L 比（6.9±2.9）mmol/L 和（8.8±3.1）mmol/L 比（6.9±2.9）mmol/L，P＜0.01］，心肌酶水平明顯增高［CK-Mb （2.7±0.7）ng/ml比（1.8±0.3）ng/ml和（2.8±0.4）ng/ml比（1.8±0.3）ng/ml，P＜0.01；TnI （0.8±0.3）ng/ml比 （0.2±0.1）ng/ml和（0.9±0.4）ng/ml比（0.2±0.1）ng/ml，P＜0.01］。三組間年齡、BMI、冠心病危險(xiǎn)因子和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。三組冠脈造影結(jié)果見(jiàn)表2。三組間治療血管數(shù)目、病變位置、支架數(shù)目、參考血管直徑和總支架數(shù)目比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。

2.2 TEG測(cè)定的血小板功能 所有入選的800例冠心病患者均行PCI，術(shù)后12～24 h都進(jìn)行了TEG檢測(cè)，具體結(jié)果見(jiàn)表3。

兩個(gè)HPR組與對(duì)照組（NPR組）相比MAADP明顯增高［（51.9±9.7）比（29.0±12.4）和（46.8±10.1）比（29.0±12.4），P＜0.01］，ADP 明 顯 下 降 ［（21.1±12.0）%比（72.9±20.2）%和（24.9±11.9）%比（72.9±20.2）%，P＜0.01］，MA 和 AA 三組間比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。

表1 患者臨床特征［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 患者臨床特征［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：BMI：體重指數(shù)；SA：穩(wěn)定型心絞痛；UA：不穩(wěn)定型心絞痛；eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；Platelets：血小板計(jì)數(shù)；FBG：空腹血糖；CRP：C 反應(yīng)蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；CK-Mb：肌酸磷化酶-同I酶Mb；TnI：肌鈣蛋白I。

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表2 造影檢查結(jié)果［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 造影檢查結(jié)果［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈；LM：左主干。

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表3 血小板功能測(cè)定結(jié)果（±s）

表3 血小板功能測(cè)定結(jié)果（±s）

注：MA：血凝塊強(qiáng)度最大值；MAADP：二磷酸腺苷激發(fā)的血凝塊強(qiáng)度最大值；AA：花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板抑制率；ADP：二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板抑制率。與對(duì)照組比較，aP＜0.01。

組別 例數(shù) MA MAADPAA（%） ADP（%）對(duì)照組 554 55.6±18.7 29.0±12.4 92.1±15.2 72.9±20.2標(biāo)準(zhǔn)治療組 123 54.5±18.8 51.9±9.7a84.9±22.6 21.1±12.0a強(qiáng)化治療組 123 56.2±17.9 46.8±10.1a85.0±24.0 24.9±11.9a

2.3 隨訪(fǎng) PCI術(shù)后1年有56例患者（7%）發(fā)生缺血不良事件。對(duì)照組有28例（5.1%），其中心源性死亡3例、非致死性心肌梗死12例、卒中8例、支架內(nèi)血栓5例；標(biāo)準(zhǔn)治療組有21例（17.1%），其中心源性死亡3例、非致死性心肌梗死8例、卒中4例、支架內(nèi)血栓6例；強(qiáng)化治療組有7例，無(wú)心源性死亡，非致死性心肌梗死3例、卒中2例、支架內(nèi)血栓2例。標(biāo)準(zhǔn)治療組MACE事件總發(fā)生率明顯高于另外兩組（P均＜0.01），而強(qiáng)化治療組與對(duì)照組相比MACE事件發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。PCI術(shù)后1年有23例患者（2.8%）發(fā)生出血事件。其中強(qiáng)化治療組有2例患者發(fā)生TIMI大出血（1.6%），1例為腦出血、1例為消化道出血，TIMI大出血發(fā)生率顯著高于另外兩組（P均＜0.05）；TIMI小出血對(duì)照組有15例（2.7%），標(biāo)準(zhǔn)治療組有2例（1.6%），強(qiáng)化治療組有4例（3.3%），三組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 隨訪(fǎng)1年MACE事件和TIMI出血事件結(jié)果［例數(shù)及百分率（%）］

3 討論

PCI已成為當(dāng)今冠心病治療的主要手段之一。藥物支架（DES）的廣泛應(yīng)用使得阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療成為PCI術(shù)后患者的常規(guī)用藥。目前，多數(shù)指南推薦植入DES后應(yīng)使用雙聯(lián)抗血小板藥物至少1年。由于不同個(gè)體對(duì)氯吡格雷治療的反應(yīng)不同，有5%～40%的患者存在常規(guī)劑量治療后的HPR，而HPR與血栓-缺血事件密切相關(guān)，發(fā)生血栓事件的危險(xiǎn)增加10倍以上。氯吡格雷HPR的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為經(jīng)氯吡格雷治療后血小板活化和聚集未被有效抑制，因此進(jìn)行血小板抑制率的測(cè)定成為臨床上評(píng)估患者對(duì)氯吡格雷治療敏感性的主要方法。臨床上目前缺乏血小板功能測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn)，不同的方法各有利弊，常用的方法包括PFA-100、VerifyNow、Plateletworks 和TEG[8]。TEG 于 1948年由Harter發(fā)明，描記了血凝塊形成的速度和強(qiáng)度，動(dòng)態(tài)地反映了血塊形成的全過(guò)程，已經(jīng)廣泛用于冠心病抗栓治療、評(píng)估血小板活性和抗血小板效果等方面[9]。

本研究采用TEG方法發(fā)現(xiàn)擇期行PCI的患者中大約有30%存在HPR，這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道接近。在HPR組中，女性比例較高、血糖水平明顯增高、心肌酶水平明顯增高（P＜0.01）。一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)狀態(tài)下血小板高反應(yīng)性在女性普遍存在，對(duì)應(yīng)用血小板拮抗劑的血小板聚集反應(yīng)要高于男性，但是具體機(jī)制仍不明朗，可能與女性激素水平、高凝狀態(tài)和對(duì)氯吡咯雷低反應(yīng)相關(guān)[10-12]。國(guó)外的研究證實(shí)，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，血小板不但對(duì)激活的胰島素抵抗，也對(duì)NO和PGI2發(fā)生抵抗，提示血小板激活/聚集通路的上調(diào)，其機(jī)制可能與不成比例地增加了血小板內(nèi)鈣濃度（血小板激活劑）相關(guān)[13-16]。心肌酶增高的患者往往提示斑塊不穩(wěn)定和心肌壞死，此類(lèi)患者具有較高的血小板活性，與心肌酶正常的患者相比對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性較低。

本研究通過(guò)1年時(shí)間的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，在TEG指導(dǎo)下，強(qiáng)化治療組（HPR+加倍劑量氯吡格雷治療）MACE事件發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組（HPR+常規(guī)劑量氯吡格雷治療）（5.7%比 17.1%，P＜0.01），與對(duì)照組相當(dāng)（P＞0.05）。盡管強(qiáng)化治療組TIMI大出血的發(fā)生率較另兩組高（均1.6%比0%，P=0.048），但是總的TIMI出血事件三組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。本研究結(jié)果提示，TEG可以用于雙重抗血小板治療劑量的調(diào)整參考，對(duì)于存在HRP患者予以加倍劑量氯吡格雷治療可以明顯減少臨床缺血不良事件的發(fā)生，臨床獲益明顯。但也要注意出血不良反應(yīng)尤其是大出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于存在潛在出血高危傾向的患者要慎重予以加倍劑量的抗血小板藥物治療。

目前TEG在國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚不普及，但國(guó)外已有相當(dāng)成熟的經(jīng)驗(yàn)。Gurbel等[17]報(bào)道了關(guān)于冠脈支架術(shù)后缺血事件遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)的研究，選取了225例行PCI術(shù)后長(zhǎng)期口服阿司匹林+氯吡格雷的患者，用TEG及LTA檢測(cè)患者對(duì)氯吡格雷治療的反應(yīng)，并對(duì)PCI術(shù)后缺血事件隨訪(fǎng)了3年，結(jié)果顯示，MAADP＞47 mm是遠(yuǎn)期缺血事件最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。由于TEG測(cè)量的血小板功能是以血栓的形成作為觀察結(jié)果，因此結(jié)果更穩(wěn)定，重復(fù)性更好，也更接近臨床。Bochsen等[18]對(duì)43名健康人進(jìn)行的初步研究顯示，用TEG測(cè)量的血小板功能結(jié)果的誤差≤5%，TEG和經(jīng)典的OA法檢測(cè)的血小板聚集功能結(jié)果之間具有高度的相關(guān)性。Cotton等[19]證實(shí)TEG與VASP及VN-RPFA的相關(guān)性好，與現(xiàn)有檢測(cè)氯吡格雷的方法相比，TEG能更快出結(jié)果。

綜上所述，臨床上進(jìn)行TEG檢測(cè)快速、簡(jiǎn)單和準(zhǔn)確，可以定性、定量地反映血小板-纖維蛋白系統(tǒng)的特征。采用TEG對(duì)PCI術(shù)后患者進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，有助于及早篩查出HPR高危患者，及時(shí)予以強(qiáng)化雙重抗血小板治療，可以有效減少臨床缺血不良事件的發(fā)生，不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，可在臨床進(jìn)行推廣。

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The study of dual antiplatelet therapy guided by thrombelastography in patients undergoing percutaneous coronary intervention

HOU Xu-min，HAN Wen-zheng，GUAN Shao-feng，et al.Department of Cardiology，Shanghai Chest Hospital，Shanghai 200030，China

HOU Xu-min，E-mail：xmhou@medmail.com.cn

Objective We sought to determine whether thrombelastography（TEG）was a good ex vivo platelet function measurement to facilitate risk stratification and personalized antiplatelet therapy in patients undergoing PCI.Methods 800 patients undergoing elective PCI were included prospectively.They were divided into control group（NPR），normal therapy group（HPR+conventional doze of Clopidogrel） and high-doze therapy group（HPR+double dozes of Clopidogrel）.The data of clinical characteristics，TEG parameters and MACE in 1-year follow-up were collected.Results There were 246 patients（30.75%）defined as HPR whose ADP%was below 40%.They were divided randomly into therapy group（n=123）and high-doze group（n=123），and the remainder was control group（n=554）.Compared to control group，there were more female gender（43.1%vs 22.4%and 38.2%vs 22.4%，P＜0.01），higher level of fasting blood glucose［（8.7±3.4）mmol/L vs （6.9±2.9）mmol/L and（8.8±3.1）mmol/L vs （6.9±2.9）mmol/L，P＜0.01］and higher level of cardiac enzyme［CK-Mb （2.7±0.7）vs（1.8±0.3）ng/ml and（2.8±0.4）ng/ml vs（1.8±0.3）ng/ml，P＜0.01；TnI（0.8±0.3）ng/ml vs（0.2±0.1）ng/ml and（0.9±0.4）ng/ml vs （0.2±0.1）ng/ml，P＜0.01］in HPR groups.According to 1-year follow-up，the incidence of MACE was higher in standard therapy group than the others（P＜0.01）.However，the incidence of MACE in high-doze group was similar to control group（P＞0.05）.Total bleeding rate in all groups were similar（P＞0.05）.Conclusion TEG is a rapid，simple and accurate measurement of the physical properties of a platelet-fibrin clot.TEG could guide the dual antiplatelet therapy in patients undergoing PCI and reduce the MACE incidence of HPR patients.

Percutaneous coronary intervention；High on-treatment platelet reactivity；Clopidogrel；Thrombelastography

上海市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)面上基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：20134110）

200030 上海市，上海市胸科醫(yī)院心內(nèi)科

侯旭敏，E-mail：xmhou@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.12.008

R541.4

A

1672-5301（2016）12-1081-05

2016-09-19）