孫風(fēng)芹 蔣木蘭 蘭雅萍

強(qiáng)化降脂對(duì)高血壓合并糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及炎癥因子的影響

孫風(fēng)芹 蔣木蘭 蘭雅萍

目的 探討強(qiáng)化降脂對(duì)高血壓合并糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及血清炎性因子的影響。方法 高血壓合并糖尿病患者90例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各45例，對(duì)照組給予常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療，觀察組采用加倍劑量阿托伐他汀強(qiáng)化降脂。觀察兩組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）、血管內(nèi)皮功能、炎癥因子水平。結(jié)果 頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)：觀察組CIMT、斑塊面積明顯小于對(duì)照組，血管內(nèi)徑明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。血管內(nèi)皮功能：觀察組肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)徑（FMD）明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。炎性因子：觀察組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）含量明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 阿托伐他汀強(qiáng)化降脂有助于減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，改善血管內(nèi)皮功能，降低血清炎癥因子水平。

強(qiáng)化降脂 高血壓 糖尿病 阿托伐他汀 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 血管內(nèi)皮功能 血清炎性因子

隨著生活方式的改變與飲食結(jié)構(gòu)的變化，高血壓合并糖尿病發(fā)生率逐年上升，二種疾病均為動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。常規(guī)劑量阿托伐他汀可以改善血脂代謝異常，但對(duì)預(yù)防和治療由高血壓和糖尿病所致動(dòng)脈硬化效果不理想，阿托伐他汀強(qiáng)化降脂已成為專家與學(xué)者的共識(shí)［1］。既往研究多局限于血脂指標(biāo)，較少關(guān)注血清炎性因子的變化［2］。本文探討阿托伐他汀強(qiáng)化降脂對(duì)高血壓合并糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度﹑血管內(nèi)皮功能﹑血清炎性因子的影響。

1　臨床資料

作者單位：518034 廣東省深圳市第四人民醫(yī)院 內(nèi)科

1.1一般資料 2014年1月至10月本院高血壓合并糖尿病患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各45例。對(duì)照組：男31例，女14例；年齡60～77歲，平均年齡（67.34±7.42）歲。體重指數(shù)22～28kg/m2，平均（25.15±2.09）kg/m2。空腹血糖8～10mmol/L，平均（8.12±1.21）mmol/L。觀察組：男27例，女18例；年齡62～80歲，平均年齡（68.25±7.13）歲。體重指數(shù)22～27kg/m2，平均（25.16±2.14）kg/m2；空腹血糖8～10mmol/L，平均（8.15±1.14）mmol/L。兩組患者性別﹑年齡﹑體重指數(shù)﹑空腹血糖等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)［3］：①收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，且空腹血糖≥7.0mmol/L。②按照診療規(guī)范給予降壓藥和降糖藥治療，并根據(jù)患者情況調(diào)整降壓藥和降糖藥劑量，直至血壓和血糖達(dá)標(biāo)。③頸動(dòng)脈超聲檢查提示頸動(dòng)脈斑塊。④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。（2）排除：嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥﹑不系統(tǒng)接受治療﹑不愿配合者。

1.3方法 對(duì)照組給予常規(guī)劑量的阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司）20mg/次，口服，1 次/d。觀察組給予加倍劑量阿托伐他汀40mg/次，口服，1次/d。兩組治療療程均為52周，治療期間，所有患者按《中國(guó)高血壓防治指南》的診療規(guī)范給予降壓藥物治療，并根據(jù)患者的情況調(diào)整藥物劑量直至血壓水平達(dá)標(biāo)，降壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑﹑鈣通道阻滯劑﹑β-受體阻滯劑﹑利尿劑﹑血管緊張素II轉(zhuǎn)換酶受體阻滯劑等。按照《中國(guó)2型糖尿病診療指南2013版》給予口服降糖藥和/或胰島素治療并根據(jù)患者血糖監(jiān)測(cè)情況調(diào)整用藥劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。同時(shí)給予抗血小板聚集藥物（阿司匹林片﹑氯吡格雷片等）治療，囑患者嚴(yán)格控制飲食，適當(dāng)加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)。

1.4觀察指標(biāo) （1）頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)：采用血管超聲技術(shù)，分別于治療前及治療52周后，采用GE LOGIQ S6型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)）測(cè)量所有患者兩側(cè)頸總動(dòng)脈﹑分叉處﹑起始部及頸外動(dòng)脈，求取頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）最大值；測(cè)量頸動(dòng)脈血管內(nèi)徑﹑并采用Crouse方法計(jì)算斑塊積分。（2）血管內(nèi)皮功能：采用GE LOGIQ S6型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)）測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)徑（FMD）和血管擴(kuò)張反應(yīng)，F(xiàn)MD為血管內(nèi)徑與基礎(chǔ)血管內(nèi)徑之差再除以基礎(chǔ)血管內(nèi)徑所得的百分率，即FMD=（D1-D0）/D0 ×100%。（3）血清炎性因子：采集晨起空腹靜脈血4ml，3000r/min離心分離10min，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）﹑高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）﹑白細(xì)胞介素-6（IL-6）﹑白細(xì)胞介素-8（IL-8）含量，所有試劑均購(gòu)自深圳依諾金生物科技有限公司。

2　結(jié)果

2.1兩組患者頸動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果比較 治療后，兩組患者CIMT﹑斑塊面積均明顯降低，血管內(nèi)徑明顯增加，觀察組CIMT﹑斑塊面積明顯低于對(duì)照組，血管內(nèi)徑明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組患者頸動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果比較（±s）

表1　兩組患者頸動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別　時(shí)間　CIMT（mm）　斑塊面積（mm2）　頸動(dòng)脈血管內(nèi)徑（mm）觀察組　治療前　1.68±0.38　27.59±3.31　3.44±0.39治療后　0.97±0.26*#　20.16±2.08*#　5.21±0.57 *#對(duì)照組　治療前　1.69±0.41　28.04±3.28　3.48±0.35治療后　1.24±0.19 *　23.56±3.14*　4.17±0.62 *

2.2兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者D1﹑FMD均明顯增加，觀察組D1﹑FMD明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別　時(shí)間　D0（mm）　D1（mm）　FMD（%）觀察組　治療前　3.35±0.22　3.69±0.33　6.32±1.09治療后　3.32±0.24　3.99±0.36 *#　12.49±1.48 *#對(duì)照組　治療前　3.30±0.21　3.67±0.31　6.29±1.18治療后　3.29±0.22　3.81±0.34*　8.97±1.02 *

2.3兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者血清炎癥因子水平均明顯降低，觀察組TNF-α﹑hs-CR﹑IL-6﹑IL-8含量均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組患者血清炎癥因子水平比較（±s）

表3　兩組患者血清炎癥因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別　時(shí)間　TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）　IL-6（ng/L）　IL-8（ng/L）觀察組　治療前　345.54±58.21　3.21±0.52　521.36±65.47　362.41±48.32治療后　101.32±12.41 *b　2.12±0.43 *#　145.64±17.25*#112.45±14.23 *#對(duì)照組　治療前　346.58±26.47　3.20±0.56　518.44±64.32　358.65±45.36治療后　186.45±22.12 *　2.77±0.52 *　202.15±25.36 *　178.65±21.02 *

3　討論

在慢性非傳染性疾病中，高血壓﹑糖尿病﹑高血脂常合并出現(xiàn)，三者獨(dú)立或共同參與心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，是心腦血管疾病發(fā)生的高危因素。脂質(zhì)代謝異常﹑動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積是心腦血管疾病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)［4］。脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，使血管管腔狹窄，血流減慢，不穩(wěn)定斑塊破裂后血管內(nèi)皮損傷，極易形成血栓，增加冠心病﹑腦梗死等心腦血管風(fēng)險(xiǎn)事件［5］。因此，在治療高血壓合并糖尿病時(shí)，應(yīng)針對(duì)病因采取積極的降壓﹑降糖及降脂治療措施，在控制血壓﹑血糖穩(wěn)定的同時(shí)，有效降低血脂，達(dá)到預(yù)防動(dòng)脈硬化﹑降低不良事件的目的［6］。

阿托伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，是經(jīng)臨床證實(shí)的具有確切療效的調(diào)脂﹑降脂藥物。阿托伐他汀能改善血脂代謝﹑預(yù)防血栓形成﹑緩解血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)［7］。高血壓及2 型糖尿病患者長(zhǎng)期動(dòng)脈高壓，高糖環(huán)境使血管硬化，血管彈性減退，具有發(fā)展為頸動(dòng)脈硬化的高度風(fēng)險(xiǎn)。血管彈性減退使血管舒張功能下降，脂質(zhì)沉積后形成動(dòng)脈斑塊，不穩(wěn)定斑塊破裂出血加重血管收縮反應(yīng)，并導(dǎo)致血小板大量聚集，進(jìn)一步引起血流速度減慢，增加血栓形成及腦梗死等風(fēng)險(xiǎn)。采用常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療能改善血脂代謝異常，但無法糾正整體血脂代謝異常對(duì)心血管的影響［8］。加倍劑量的阿托伐他汀強(qiáng)化治療能增強(qiáng)降脂功效，有效清除頸動(dòng)脈及其他心腦血管內(nèi)膜的脂肪沉積，減小斑塊面積，擴(kuò)大血管直徑，有利于心肌及腦組織血氧供應(yīng)［9］。本資料中，觀察組的IMT﹑斑塊面積均明顯低于對(duì)照組，血管內(nèi)徑明顯大于對(duì)照組，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道［10，11］，提示阿托伐他汀加倍強(qiáng)化降脂治療能降低高血壓合并糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，減少頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)。

內(nèi)皮依賴性血管舒張功能是反映內(nèi)皮功能和動(dòng)脈硬化程度的重要指標(biāo)［12］。針對(duì)高血壓合并2型糖尿病患者，強(qiáng)化降脂治療的目標(biāo)即減少斑塊面積和內(nèi)膜中層厚度﹑改善內(nèi)皮功能，進(jìn)而預(yù)防及延緩頸動(dòng)脈病變的進(jìn)展［13］。本資料中，頸動(dòng)脈超聲檢查顯示觀察組D1和FMD均較治療前明顯升高，提示阿托伐他汀強(qiáng)化降脂治療能提高內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，改善高血壓合并糖尿病患者預(yù)后。

高血壓合并糖尿病患者多存在血清炎性因子紊亂，分析其炎性因子水平的變化有助于判斷其治療效果［14］。腫瘤壞死因子具有啟動(dòng)與觸發(fā)炎性反應(yīng)的作用，hs-CRP為一種炎癥反應(yīng)敏感蛋白，IL-6﹑IL-8能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)血管內(nèi)炎癥反應(yīng)［15］。本資料中，高血壓合并糖尿病患者TNF-α﹑hs-CRP﹑IL-6﹑IL-8均呈高表達(dá)，治療后觀察組TNF-α﹑hs-CRP﹑IL-6﹑IL-8含量均明顯低于對(duì)照組，與劉德桓等［16］文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

綜上所述，阿托伐他汀強(qiáng)化降脂有助于減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，改善血管內(nèi)皮功能，降低血清炎癥因子水平。其作用機(jī)制還有待于更多的基礎(chǔ)研究與臨床研究證實(shí)。

1張靈，田國(guó)祥，魏萬(wàn)林.阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)高血壓病合并糖尿病伴早期腎損害患者動(dòng)脈僵硬度的影響.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2013，21（8）：745～750.

2劉春榮，宋巧鳳，王希柱，等.阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)高血壓合并糖尿病患者NTproBNP和炎癥指標(biāo)的影響.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14（2）：80～82.

3Athyros VG，Giouleme O，Ganotakis ES，et al. Safety and impact on cardiovascular events of long -term multifactorial treatment in patients with metabolic syndrome and abnormal liver function tests：a post hoc analysis of the randomised ATTEMPT study.Arch Med Sci，2011，7（5）：796～805.

4馬琦琳，張賽丹，黃澄，等.不同劑量阿托伐他汀和停服后對(duì)肥胖高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的影響.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2010，30（1）：8～13.

5廖琦，常洪升，唐燕，等.強(qiáng)化降脂治療對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效觀察及安全性研究.卒中與神經(jīng)疾病，2013，20（04）：224～226.

6于冬妮，汪耀，遲家敏，等.長(zhǎng)期應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)新發(fā)2型糖尿病患者血脂及動(dòng)脈中層厚度的影響.中國(guó)流行病學(xué)雜志，2014，35（6）：733～736.

7陳潔，趙蓉，謝延，等.阿托伐他汀強(qiáng)化降脂對(duì)高血壓合并糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及血管內(nèi)皮功能的影響.北方藥學(xué)，2015，2（5）：137～138.

8李銀，黎敬鋒，李世光，等.不同劑量阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的影響.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，17（9）：1033～1037.

9林曉燕，林秋平，許昌聲，等.阿托伐他汀通過RXRa介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激效應(yīng)抑制高脂喂養(yǎng)糖尿病ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的形成.中國(guó)病理生理雜志，2014，30（9）：1537～1545.

10馬琦琳，張賽丹，黃澄，等.不同劑量阿托伐他汀和停服后對(duì)肥胖高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的影響.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2010，30（01）：8～13.

11Alexoplulos N， Melek BH， Arepalli CD， et al. Effect of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on epicardial adipose tissue in hyperlipidemic post-menopausal women： a substudy of the BELLES trial （Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning）. J Am，Coll Cardiol， 2013， 61（19）：1956～1961.

12Alexopoulos N，Melek BH，Arepalli CD，et al. Effect of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on epicardial adipose tissue in hyperlipidemic post-menopausal women：a substudy of the BELLES trial （Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning）.J Am Coll Cardiol，2013，61（19）：1956～1961.

13張會(huì)娟，陳雪俠，楊艷秋，等.老年高血壓患者外周血管動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)危險(xiǎn)因素分析.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（2）：304～305.

14薛恩忠，張?jiān)賯?高血壓合并糖尿病患者血清粘附因子與炎性因子水平及相關(guān)性研究.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（6）：42～45.

15Colosia AD， Palencia R， Khan S.Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies：s Systematic literature review. Diabetes Metab Syndr Obes， 2013，31（6）：327～328.

16劉德桓，陳文鑫，葉靖，等.血脂清聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)高血壓合并代謝綜合征患者血清炎癥因子和胰島素抵抗的影響.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（24）：79～82.

Objective To study effects of intensive lipid-lowering on carotid artery intima-media thickness and serum infl ammatory factors of diabetes and hypertension patients. Methods 90 cases patients with hypertensive with diabetes were divided into observation group and control group，control group were given conventional dose atorvastatin therapy，observation group were given double dose atorvastatin，carotid intima-media thickness（IMT），vascular endothelial function and infl ammatory factor levels were compared between two groups. Results Carotid ultrasound indicators：in observation group CIMT，the plaque area was signifi cantly lower than the control group，the blood vessel diameter was signifi cantly greater than the control group（t=3.421～3.421，P＜0.05）；Endothelial function：in observation group， FMD was signifi cantly higher than control group（t=7.542，P＜0.05）；Infl ammatory factor：in observation group TNF-α，hs-CR，IL-6，IL-8 content were signifi cantly lower than the control group（t=7.354～12.475，P＜0.05）. Conclusion Atorvastatin intensive lipid-lowering helps to reduce lipid carotid intima-media thickness，improve endothelial function，then reduce the serum infl ammatory cytokines level.

Intensive lipid-lowering Hypertension Diabetes Atorvastatin Carotid artery intima-media thickness Infl ammatory cytokines