沈唯薇，胡文靜，鄧　敏，范小云△，龍　敏，謝宗義（.重慶市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科400060；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶40000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶40000）

·論著·

普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效*

沈唯薇1，胡文靜1，鄧敏1，范小云1△，龍敏2，謝宗義3（1.重慶市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科400060；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400010；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400010）

目的評(píng)價(jià)普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（PDPN）的療效和安全性。方法將80例PDPN患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為普瑞巴林組（A組）和普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺組（B組），每組各40例。兩組患者均予以控制血糖、改善循環(huán)等治療4周。治療前、治療后4周用視覺模擬評(píng)分（VAS）評(píng)估患者的疼痛強(qiáng)度變化，用生活質(zhì)量量表（WHO QOL-100）評(píng)定生活質(zhì)量的改變，測(cè)定神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV），以及記錄藥物不良反應(yīng)。結(jié)果與治療前比較，治療4周后，兩組患者VAS評(píng)分均明顯降低，生活質(zhì)量有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且B組患者的疼痛緩解和生活質(zhì)量改善均優(yōu)于A組（P＜0.05）。治療后，A組患者NCV與治療前比較無明顯改善（P＞0.05），但B組患者NCV較治療前明顯增加（P＜0.05），且B組患者NCV較A組也顯著增加（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺較單獨(dú)使用普瑞巴林治療PDPN的療效更佳，而且沒有增加藥物不良反應(yīng)。

糖尿病周圍神經(jīng)病變；周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病；神經(jīng)痛；普瑞巴林；依帕司他；甲鈷胺；藥物療法，聯(lián)合

痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)33%左右，以自發(fā)性疼痛、誘發(fā)痛、痛覺過敏為特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。然而，PDPN的發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，目前尚未完全闡明。國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究主要集中在止痛治療方面，然而忽略了PDPN的病因治療。本研究采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的研究方法評(píng)價(jià)普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺治療PDPN的臨床療效。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取2013年5月至2015年8月在重慶市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診治的2型糖尿病患者80例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員通過?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.1.2診斷與入選標(biāo)準(zhǔn)（1）符合2012年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)［2］：糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），或75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中的2 h后血糖（OGTT 2hPG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），或有高血糖典型癥狀或高血糖危癥的患者，隨機(jī)血糖大于或等于11.1 mmol/L （200 mg/dL）；（2）伴有明顯的自發(fā)性神經(jīng)痛和麻木等神經(jīng)病變癥狀，四肢感覺異常，常于夜間加重和（或）睡眠障礙；（3）肌電圖檢查證實(shí)有神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)其他原因神經(jīng)病變，如頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征、中毒及其他導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的疾?。粺o嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能不全患者；酗酒者；服用抗癲癇藥物、抗抑郁藥物和其他止痛藥者；惡性腫瘤患者，精神疾病史患者，有普瑞巴林、依帕司他和甲鈷胺藥物過敏史者。

1.2方法

1.2.1使用藥物普瑞巴林，規(guī)格：每粒75 mg，批號(hào)：J20100102，美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)；依帕司他片，規(guī)格：每片50 mg，批號(hào)：H20040012，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司；甲鈷胺片，規(guī)格：每片500 μg，批號(hào)：J20030812，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司。

1.2.2治療方法80例2型糖尿病PDPN患者用隨機(jī)數(shù)字表分為普瑞巴林組（A組）40例，普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺組（B組）40例。隨機(jī)分組后，A組口服普瑞巴林，從75 mg，每天2次開始，逐漸加量，第2周達(dá)到150 mg，每天2次；B組口服普瑞巴林（劑量同A組）、依帕司他50 mg和甲鈷胺500 μg，每天3次。兩組均給予維持原降糖藥物控制血糖，使血糖達(dá)標(biāo)［HbA1c＜7.0%］；改善循環(huán)等治療措施。治療周期均為4周。

1.2.3觀察指標(biāo)治療前、治療后4周評(píng)價(jià)患者的疼痛強(qiáng)度、生活質(zhì)量，測(cè)定神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV），以及記錄藥物不良反應(yīng)，血脂測(cè)定采用羅氏全自動(dòng)分析儀，HbA1c測(cè)定采用離子交換高效液相色譜法。

1.2.4療效評(píng)價(jià)（1）疼痛評(píng)估應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)視覺模擬評(píng)分法（visual analysis scale，VAS）對(duì)治療前后疼痛強(qiáng)度變化進(jìn)行評(píng)估，0分為疼痛，10分為無法忍受的疼痛。療效比較用疼痛緩解表示，疼痛緩解等于治療前與治療后4周VAS的差值。（2）生活質(zhì)量評(píng)定采用WHO生活質(zhì)量量表（WHO QOL-100）中的生理領(lǐng)域（疼痛與不適、精力與疲倦、睡眠與休息）和心理領(lǐng)域（緊張、壓抑、不安、自信、注意力）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好，反之，生活質(zhì)量越差。采用問卷調(diào)查方式獲取患者相關(guān)信息，并在評(píng)估醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行自評(píng)。（3）NCV應(yīng)用NeuroExam M-800A型肌電圖/誘發(fā)電位儀測(cè)定正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）和正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)量資料以表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療后組間比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)。等級(jí)計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、PDPN病程、HbA1c及血脂等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組患者一般資料

2.2兩組患者治療前后疼痛強(qiáng)度變化情況治療4周后，兩組患者VAS評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且B組患者的疼痛緩解高于A組（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者治療前后疼痛強(qiáng)度變化情況（，分）

表2　兩組患者治療前后疼痛強(qiáng)度變化情況（，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與A組比較，bP＜0.05。

組別A組B組VAS評(píng)分治療前　治療后　疼痛緩解7.57±1.53 7.61±1.74 3.92±1.21a3.34±0.89ab4.36±1.12 3.91±1.24ab

2.3兩組患者治療前后生活質(zhì)量變化治療后，兩組患者的生理及心理領(lǐng)域改善均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且B組患者的生活質(zhì)量改善較A組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組患者治療前后QOL-100評(píng)分比較（，分）

表3　兩組患者治療前后QOL-100評(píng)分比較（，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與A組治療后比較，bP＜0.05。

組別A組B組生理領(lǐng)域評(píng)分治療前　治療后心理領(lǐng)域評(píng)分治療前　治療后58.11±14.16a61.73±14.51ab38.73±12.65 39.61±12.74 48.74±13.43a53.27±13.86ab51.28±13.02 50.54±12.81

2.4兩組患者治療前后NCV改變情況治療前，兩組患者NCV差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，A組患者NCV與治療前比較，無明顯改善（P＞0.05）。但是，B組患者NCV較治療前增加（P＜0.05），且B組患者治療后NCV較A組也明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組患者治療前后NCV的比較（，m/s）

表4　兩組患者治療前后NCV的比較（，m/s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與A組治療后比較，bP＜0.05。

組別A組治療前治療后B組治療前治療后SNCV正中神經(jīng)　腓神經(jīng)MNCV正中神經(jīng)　脛神經(jīng)42.6±4.5 43.5±4.8 38.5±3.4 39.7±4.5 40.3±3.3 39.8±4.1 39.8±3.6 40.6±3.8 40.3±4.2 53.2±5.4ab43.1±3.9 52.0±5.7ab39.2±4.1 51.6±5.3ab41.4±3.6 50.9±5.2ab

2.5安全性評(píng)價(jià)治療過程中，A、B兩組患者中分別發(fā)生頭暈4、5例，口干10、8例，另均發(fā)生嗜睡2例，下肢水腫3例，體質(zhì)量增加1例。B組另有1例輕微皮疹，給予對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)肝、腎功能損害等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

3　討　論

迄今為止，PDPN的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，主要包括損傷神經(jīng)異位放電，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及中樞下行抑制功能改變等。在高血糖的病理基礎(chǔ)上，神經(jīng)的異位放電、離子通道活性和神經(jīng)血供障礙等均參與了PDPN的發(fā)生。PDPN在臨床上以自發(fā)性疼痛、誘發(fā)痛、痛覺過敏、痛覺超敏及異常性疼痛為特征，癥狀常于夜間加重，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致抑郁，因此，有效緩解疼痛成為治療的關(guān)鍵之一［3］?；谘C醫(yī)學(xué)的證據(jù)，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)已推薦普瑞巴林作為PDPN的一線治療藥物。普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的類似物，能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的一種亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內(nèi)流，通過減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制神經(jīng)元過度興奮，從而減輕神經(jīng)性疼痛和痛覺超敏癥狀［4-6］。本研究結(jié)果表明，普瑞巴林能有效減輕PDPN患者的疼痛，提高患者的生活質(zhì)量（P＜0.05），與相關(guān)研究結(jié)果一致［7-8］。

然而，由于PDPN形成和維持的參與因素極其復(fù)雜，多種機(jī)制相互交織甚至相互矛盾，使得PDPN治療成為世界疼痛領(lǐng)域的一大難題。鑒于此，國(guó)內(nèi)外指南及專家共識(shí)均指出，PDPN應(yīng)采取控制血糖、病因治療、針對(duì)疼痛的對(duì)癥治療和包括心理支持在內(nèi)的綜合性治療方案，才能取得較好的臨床療效，而不是僅采取單一的止痛治療［9-10］。依帕司他是一種新型的醛糖還原酶抑制劑，特異作用于多元醇通路，它可以抑制醛糖還原酶的活性，阻斷多元酶醇代謝旁路，減少山梨酸的生成，從而改善NCV［11］。甲鈷胺為維生素B12的衍生物，是一種活性維生素制劑，通過甲基轉(zhuǎn)移作用促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)新陳代謝，使受損的神經(jīng)組織得到修復(fù)，并且能刺激軸突再生，防止有髓鞘神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘，改善神經(jīng)血流，保護(hù)神經(jīng)，既可以改善PDPN患者四肢疼痛的臨床癥狀，又可以提高NCV。因此，從理論上這3種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可以從不同機(jī)制協(xié)同治療PDPN。本研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用普瑞巴林相比，普瑞巴林、依帕司他和甲鈷胺三種藥物聯(lián)合使用的綜合治療方案止痛療效更加顯著，而且能增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，同時(shí)沒有增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（P＞0.05）。因此，作者認(rèn)為普瑞巴林聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺用于治療PDPN療效更佳，而且安全。

［1］Abbott CA，Malik RA，van Ross ER，et al.Prevalence andcharacteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-baseddiabetic population in the U.K［J］.Diabetes Care，2011，34（10）：2220-2224.

［2］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2012（Position Statement）［J］.Diabetes Care，2012，35（Suppl1）：S11-63.

［3］Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions，diagnostic criteria，estimation of severity，and treatments［J］. Diabetes Care，2010，33（10）：2285-2293.

［4］Freynhagen R，Strojek K，Griesing T，et al.Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week，randomised，double-blind，multicentre，placebo-controlled trial of flexible-and fixed-dose regimens［J］.Pain，2005，115（3）：254-263.

［5］Juhn MS，Parsons B，Varvara R，et al.Pregabalin for painful diabeticperipheralneuropathy：strategiesfordosing，monotherapyvs.combinationtherapy，treatment-refractory patients，and adverse events［J］.Curr Med Res Opin，2015，31（5）：1017-1026.

［6］Verma V，Singh N，Singh Jaggi A.Pregabalin in neuropathic pain：evidences andpossible mechanisms［J］.Curr Neuropharmacol，2014，12（1）：44-56.

［7］Ruessmann HJ.German Society of out patient diabetes centres AND（Arbeitsgemeinschaft niedergelassener diabetologisch t?tiger Arzte e.V.）. Switching from pathogenetic treatment with alpha-lipoic acid to gabapentin andother analgesics in painful diabetic neuropathy：a real-world study inoutpatients［J］.J Diabetes Complications，2009，23（3）：174-177.

［8］Satoh J，Yagihashi S，Baba M，et al.Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy：a 14 week，randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Diabet Med，2011，28（1）：109-116.

［9］Bril V，England J，F(xiàn)ranklin GM，et al.Evidence-based guideline：treatment ofpainfuldiabeticneuropathy：reportofthe AmericanAcademy of Neurology，the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine，and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation［J］. Neurology，2011，76（20）：1758-1765.

［10］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組.糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，2013，46（11）：787-789.

［11］Hotta N，Kawamori R，F(xiàn)ukuda M，et al.Long-term clinical effects of epalrestat，analdose reductase inhibitor，on progression of diabetic neuropathy and othermicrovascular complications：multivariate epidemiological analysis based onpatient background factors and severity of diabetic neuropathy［J］.Diabet Med，2012，29（12）：1529-1533.

Efficacy of pregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin in treating painful diabetic peripheral neuropathy

Shen Weiwei1，Hu Wenjing1，Deng Min1，F(xiàn)an Xiaoyun1△，Long Min2，Xie Zongyi3（1.Department of Endocrinology，Chongqing Municipal Sixth People′s Hospital 400060，China；2.Department of Endocrinology，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China；3.Department of Neurosurgery，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of pregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy（PDPN）.MethodsEighty patients with PDPN were randomly divided into the pregabalin group（A，n=40）and pregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin（B，n=40）.The two groups were given the therapy of controlling blood sugar level and improving circulation for 4 weeks.The pain intensity change before treatment and in 4 weeks after treatment was assessed with the Visual Analogue Scale（VAS）.The quality of life was evaluated by the short form of World Health Organization Quality of Life（WHOQOL-100），too.Moreover，the nerve conduction velocity（NCV）was detected and the adverse drug reactions were recorded.ResultsThe VAS scores after 4-week treatment in the two groups were significantly decreased compared with before treatment and the quality of life was significantly improved，the differences were statistically significant（P＜0.05），moreover the pain alleviation and living quality improvement in the group B were superior to the group A（P＜0.05）.After treatment，NCV in the group A had no obvious improvement compared with before treatment（P＞0.05）. However，NCV in the group B was obviously increased compared with before treatment，moreover NCV in the group B was significantly increased compared with the group A（P＜0.05）.The occurrence rate of adverse reactions had no statistical difference between the two groups（P＞0.05）.ConclusionPregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin has better effect than single pregabalin for treating PDPN，moreover without increasing the risk of increasing adverse drug reactions.

Diabetic peripheral neuropathy；Peripheral nervous system diseases；Neuralgia；Pregabalin；Epalrestat；Methycobal；Drug therapy，combination

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.002

A

1009-5519（2016）03-0325-03

重慶市科委自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（CSTC2013jcyjA10054）；重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（2013-1-018）。

沈唯薇（1978-），主治醫(yī)師，主要從事糖尿病的基礎(chǔ)及臨床研究。

△，E-mail：2712595161@qq.com。

（2015-11-14）