鐘艾凌，蒲九君，阮倫亮，靳　凱，楊　剛（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400016）

·案例分析·

肢端肥大癥合并心臟損害1例并文獻復習

鐘艾凌，蒲九君，阮倫亮，靳凱，楊剛△（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400016）

肢端肥大癥/藥物療法；肢端肥大癥/并發(fā)癥；奧曲肽；心臟損害；病例報告

肢端肥大癥是垂體生長激素腺瘤在成年期的臨床表現(xiàn)。該病起病隱匿，進展緩慢，初次就診原因可以是其繼發(fā)的其他系統(tǒng)器官病變，如高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征等，接診醫(yī)生有意識關(guān)注患者體征及必要時完善垂體相關(guān)檢查，才能避免漏診及更全面評估患者病情。肢端肥大癥目前的治療方式是以手術(shù)治療為主的綜合治療，其圍術(shù)期治療尤以心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)為重?，F(xiàn)介紹本科2014年診治的肢端肥大癥合并心臟損害1例，并進行相關(guān)文獻復習，借以提高臨床醫(yī)生對該類患者圍術(shù)期管理及治療的認識。

1　臨床資料

患者，男，50歲，因面容改變、手足肥大7年，突發(fā)暈厥1次，于2014年10月9日入院，活動后喘累，既往發(fā)現(xiàn)血壓升高7年，不規(guī)律服用降壓藥，打鼾史3余年。查體：血壓160/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率88次/分，呈現(xiàn)典型的肢端肥大癥面容，頸靜脈未見怒張，心界大，心律不齊，可聞及早搏，雙肺未聞及濕性啰音，雙下肢未腫。輔助檢查：B型腦鈉肽前體2 643 ng/L，肌鈣蛋白0.057 μg/L，皮質(zhì)醇488.97 nmol/L，生長激素（GH）31.93 ng/mL，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）604 ng/mL?？诜咸烟悄土吭囼炇旧L激素谷值水平為27.14ng/mL。胸部X線片示心影增大。24 h動態(tài)心電圖：最快心室率112次/分，最慢心室率47次/分，平均79次/分；室上性期前收縮總數(shù)220次，多源室性期前收縮總數(shù)857次，室性心動過速2陣，最長7次；ST-T改變；P-R長間最長1.882 s，多數(shù)為期前收縮后代償，少數(shù)為Ⅱ度Ⅰ型房室傳導阻滯或房性期前收縮落于房室結(jié)不應期未下傳，可見室性逸搏38～40次/分，夜間部分時間P-R間期大于0.2 s，左心室肥大。心臟彩色多普勒超聲心動圖：主動脈內(nèi)徑37 mm，左心房內(nèi)徑46 mm，左心室舒張末內(nèi)徑85 mm，左心室收縮末內(nèi)徑70 mm，室間隔11 mm，左心室后壁11 mm，射血分數(shù)36%，右心房橫徑49 mm，右心室內(nèi)徑30 mm，考慮：（1）全心增大；（2）全心搏動減弱；（3）二尖瓣關(guān)閉不全（中度）；（4）主動脈根徑增寬；（5）主動脈半關(guān)閉不全（中度）；（6）左心室舒張功能受損。鞍區(qū)磁共振（圖1）：垂體窩擴大，鞍底凹陷，鞍內(nèi)可見一較均質(zhì)腫塊，考慮垂體占位性病變，垂體腺瘤可能性大。治療上針對高血壓及心功能不全，給予美托洛爾、培哚普利、呋塞米對癥處理；針對垂體生長激素腺瘤，患者有明確手術(shù)指征，但患者全心增大、搏動減弱，圍術(shù)期出現(xiàn)心力衰竭、猝死風險極高，考慮糾正心功能，射血分數(shù)提高到50%以上再行手術(shù)治療，故予以皮下注射用醋酸奧曲肽微球20 mg每月1次，連續(xù)4個月。治療后患者自訴活動后喘累、頭暈及夜間睡眠質(zhì)量較前明顯改善，血壓控制至137/78 mm Hg，心界大，心律齊。輔助檢查：GH及IGF-1較前顯著改善（GH 1.85 ng/mL、IGF-1 202 ng/mL）。24 h動態(tài)心電圖：竇性心律+異位心律，最快竇性心室率106次/分；多源室上性期前收縮總數(shù)37次，成對2次；多源室性期前收縮243次，成對8次，二聯(lián)律2次，三聯(lián)律1次，室性心動過速1次，最長3次；R-R長間歇大于或等于1.5 s有36次（多數(shù)位于夜間），最長1.789 s，為期前收縮后代償或竇緩伴不齊；夜間Ⅰ度房室阻滯；ST-T改變；左心室肥厚。心臟彩色多普勒超聲心動圖：主動脈內(nèi)徑30 mm，左心房內(nèi)徑40 mm，左心室舒張末內(nèi)徑83mm，左心室收縮末內(nèi)徑63 mm，室間隔11 mm，左心室后壁11mm，射血分數(shù)48%，右心房橫徑37 mm，右心室內(nèi)徑20 mm，考慮：（1）左心室、左心房增大；（2）室壁搏動減弱伴左心室功能減退；（3）主動脈瓣中度、二尖瓣重度反流。心內(nèi)科及麻醉科會診認為患者心臟擴大、射血分數(shù)值仍偏低，但綜合患者活動耐量目前未受明顯影響，目前無心慌、心累表現(xiàn)，血壓、心率控制尚可，可安裝臨時起搏器后行手術(shù)治療?；颊咚煸诎惭b臨時起搏器后于神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶行垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查回示鞍區(qū)垂體腺瘤?；颊咝g(shù)后1個月隨訪GH 0.97ng/mL，IGF-1167ng/mL；術(shù)后3個月隨訪GH0.85ng/mL，IGF-1 180 ng/mL。

圖1　鞍區(qū)磁共振影像圖（鞍區(qū)大小約1.3 cm×1.6 cm×1.4 cm腫塊）

2　討　論

本例患者為中年男性，以面容改變、手足肥大為主要表現(xiàn)，本次促使其就診的原因為暈厥，既往有血壓升高病史及夜間打鼾情況。依據(jù)患者特殊的外貌特征及相關(guān)輔助檢查，可以明確其肢端肥大癥診斷。患者此次突發(fā)意識喪失，結(jié)合其垂體激素水平及影像學檢查，并不支持典型的垂體瘤卒中；而患者平時有明顯活動耐量下降，既往有血壓升高，根據(jù)心臟彩色多普勒超聲結(jié)果提示有左心室肥厚，結(jié)合患者24 h動態(tài)心電圖及B型腦鈉肽前體均提示有心臟結(jié)構(gòu)改變，故考慮心源性暈厥可能性較大。

肢端肥大癥起病多隱匿，部分患者因心血管系統(tǒng)并發(fā)癥初診于心內(nèi)科，病程超過10年的患者多合并有不同程度心臟損害，且其為肢端肥大癥主要死亡原因［1］。1975年由Bridgen提出肢端肥大癥性心肌病概念，該診斷建立在肢端肥大癥基礎(chǔ)上，依據(jù)患者病程長短、心臟損害臨床表現(xiàn)及心血管系統(tǒng)相關(guān)輔助檢查，在排除其他原因所致的心血管損害后可以診斷。肢端肥大癥所致的心血管系統(tǒng)疾病最初多表現(xiàn)為左心室肌重量增加、心肌肥厚、心排出量增加、心率增快等心臟功能亢進表現(xiàn)［2］。如不予以積極干預，患者將在數(shù)年后逐漸出現(xiàn)心臟舒張及收縮功能障礙，最終出現(xiàn)擴張性心肌病、心力衰竭等情況［3］。本例患者提供病程7年，初次診治時血清GH及IGF-1水平均有明顯升高，患病過程中也未曾有正規(guī)治療，導致患者心臟功能明顯受損，出現(xiàn)全心擴大、左心室肥厚、心排出量下降等情況。其主要機制考慮與肢端肥大癥患者長時間、高水平的GH及IGF-1相關(guān)，致使心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，最終導致心律失常、心力衰竭［4-5］。

肢端肥大癥性心肌病被普遍認為是可逆性的疾病，通過治療原發(fā)病，患者的心臟損害可獲得一定程度的逆轉(zhuǎn)。依據(jù)2013年中國肢端肥大癥診治指南（以下簡稱指南），垂體生長激素腺瘤患者的首選治療方法為手術(shù)切除，但是對于具有心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的患者而言，手術(shù)及麻醉均是對其心血管系統(tǒng)的巨大挑戰(zhàn)，指南推薦對于術(shù)前存在因腫瘤引起的全身并發(fā)癥，無法即刻接受手術(shù)的患者予以術(shù)前藥物治療。本例患者初診時有全心增大、搏動減弱，且心功能Ⅲ級、射血分數(shù)僅36%，圍術(shù)期心血管意外風險極高，予以注射用醋酸奧曲肽微球20 mg皮下注射每月1次，連續(xù)4個月治療。治療后患者心功能獲得改善，射血分數(shù)得以提高，在臨時起搏器支持下順利完成手術(shù)切除腫瘤治療。

奧曲肽是生長抑素類似物的一種，目前被廣泛應用于肢端肥大癥的治療；注射用醋酸奧曲肽微球通過改變其制劑方式，使其能在體內(nèi)緩慢釋放出藥物中的有效活性成分，并維持較長時間的有效藥物濃度［6］。與本例報道類似，另一文獻也證實了奧曲肽具有良好的改善肢端肥大癥患者心血管損害情況的作用，從而提高了該類患者手術(shù)耐受能力［7］。在肢端肥大癥心血管系統(tǒng)的損害中，奧曲肽對于高血壓及瓣膜病變有更好的療效［8］，而對于左心室肥厚及活動耐量的改善程度與患者年齡、病程等有密切的關(guān)系［9］，完全的逆轉(zhuǎn)僅在年輕患者身上得以實現(xiàn)［10］。其作用機制主要是通過有效降低患者體內(nèi)GH及IGF-1水平而實現(xiàn)。在一項長達9年的術(shù)前奧曲肽長效制劑的研究中，67例患者中GH及IGF-1水平恢復正常的患者所占比例分別為68.7%和70.1%［11］。本例患者在持續(xù)使用藥物4個月后其GH及IGF-1即恢復至正常水平，且心血管損害癥狀及心功能也有明顯好轉(zhuǎn)。

奧曲肽除了對于心血管并發(fā)癥有良好療效，對于患者頭痛、疲勞、多汗、關(guān)節(jié)痛、感覺異常等癥狀及睡眠呼吸暫停綜合征均有改善。本例患者治療后夜間睡眠情況得以改善。術(shù)前應用奧曲肽對于腫瘤體積及質(zhì)地方面也有積極影響。有文獻報道，使用奧曲肽長效制劑治療后，63.3%的患者腫瘤體積縮小達20%以上，其中有5例患者在復查磁共振后難以發(fā)現(xiàn)病變組織［12］。更有文獻指出，術(shù)前應用奧曲肽可能通過降低瘤體中Ⅰ型膠原含量進而使瘤體軟化，為經(jīng)蝶手術(shù)創(chuàng)造更多便利［13］。

綜上所述，奧曲肽的術(shù)前使用可以為患者帶來諸多福音，但也不可忽略其藥物的不良反應，其中腹瀉及膽石癥為報道較多的不良反應，多發(fā)生在藥物治療初期。有5%～15%的患者在使用奧曲肽過程中出現(xiàn)消化道癥狀，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，多為一過性或可自愈［14］，有學者認為腹瀉可以作為評估藥物療效的關(guān)鍵指標［15］。有一回顧性研究報道459例接受GH治療的患者中有35%超聲發(fā)現(xiàn)膽石癥［16］，大部分患者為無癥狀型，不需要手術(shù)治療，部分患者可在停藥后自行消失。本例患者對藥物耐受能力較好，未出現(xiàn)明顯藥物不良反應。

肢端肥大癥是一種對全身多個系統(tǒng)均有影響的內(nèi)分泌疾病。除上述涉及的并發(fā)癥外，肢端肥大癥對于骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等也有累及。故術(shù)前充分的病情評估是必不可少的，包括血壓、血糖、心電圖、心臟彩色多普勒超聲、呼吸睡眠功能、甲狀腺、腸鏡等均需要依據(jù)患者具體情況加以選擇。其中結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉等消化系統(tǒng)并發(fā)癥尤其需警惕，必要時可行進一步檢查，使患者得以早期治療。

本組病例報道提示須高度強調(diào)并重視肢端肥大癥患者的術(shù)前管理，對于與手術(shù)及麻醉有密切關(guān)聯(lián)的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的評估尤其重要。術(shù)前使用注射用醋酸奧曲肽微球?qū)τ谔岣呋颊邔κ中g(shù)及麻醉的耐受能力有良好效果，在改善患者生活質(zhì)量方面也有積極作用，對于瘤體軟化、一定程度上降低手術(shù)難度也可能有所貢獻。肢端肥大癥雖以手術(shù)治療為主，但其結(jié)合藥物、放療等綜合治療才能更好地完成每例患者的個體化治療。隨著諸多如醋酸奧曲肽微球等新藥物的臨床應用，藥物治療將在肢端肥大癥的綜合治療中占有更為重要的地位。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.064

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1009-5519（2016）14-2270-03

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（2016-03-10）