季淑靜，王夢潔，陳金軍

·肝衰竭·

慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者貧血特點(diǎn)分析*

季淑靜，王夢潔，陳金軍

目的探索慢加急性肝衰竭患者貧血的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸及對短期生存的影響。方法納入2011年12月至2013年1月我院住院的乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭患者，中心實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測血常規(guī)、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、總膽紅素、凝血功能指標(biāo)等。與慢性乙型肝炎及HBV相關(guān)的肝硬化患者比較，觀察慢加急性肝衰竭患者貧血的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸。結(jié)果在納入的171例肝病患者中，40例慢性乙型肝炎患者貧血發(fā)生率為2.5%，49例肝硬化患者為34.7%，82例慢加急性肝衰竭患者住院時貧血發(fā)生率為45.1%（其中26.8%為輕度貧血，17.1%為中度貧血，1.2%為重度貧血）；慢加急性肝衰竭患者貧血程度在住院1周內(nèi)加重（122.4 g/L對112.7 g/L，P<0.001）；長期生存患者（n=42）恢復(fù)期貧血情況顯著改善(147.5 g/L對入院時的112.7 g/L，P=0.001)；住院首日血紅蛋白水平（截斷點(diǎn)125.5 g/L）是90天生存率的預(yù)測因素（曲線下面積=0.735，P＜0.001）。結(jié)論慢加急性肝衰竭患者貧血發(fā)生率高，對短期生存不利，而生存者貧血情況可緩慢恢復(fù)；入院時血紅蛋白水平能預(yù)測短期預(yù)后。

慢加急性肝衰竭；乙型肝炎；貧血；短期生存

【Abstract】ObjectiveTo investigate the prevalence of anemia in patients with hepatitis B virus-induced acute-on-chronic liverfailure（ACLF），and to evaluateitsassociationwith short-termsurvivals.Methods Hospitalized patients with HBV related acute-on-chronic liver failure，cirrhosis or chronic hepatitis B were recruited from December 2011 to January 2013 in this study.The peripheral blood index were routinely assayed. The prevalence and progression of anemia and clinical outcome of patients were observed.ResultsThere were 171 patients included in this study.2.5%out of 40 patients with chronic hepatitis B，34.7%out of 49 patients with liver cirrhosis and 45.1%out of 72 patients with ACLF had anemia at admission；and the percentages of mild，moderate and severe anemia in patients with ACLF were 26.8%，17.1%and 1.2%，respectively；Anemia in patients with ACLF exacerbated within first hospitalization week（122.4g/L vs.112.7g/L，P=0.001）；the blood hemoglobin levels in survived patients with ACLF（n=42）increased（112.7 g/L vs.147.5 g/L，P=0.001）；Blood hemoglobin levels in patients with ACLF at admission（cut-off value was 125.5 g/L）was an predictor for 90-day survivals（AUROC=0.735，P<0.001）.ConclusionsAnemia in patients with ACLF is common and severe，which might aggravate within one week and recover in survivals.

【Key words】Acute-on-chronic liver failure；Anemia；Hepatitis B；Short-term survival

在臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者常伴貧血，尤其是慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）患者。但國內(nèi)外ACLF患者貧血方面的相關(guān)研究甚少。本研究觀察了HBV感染不同疾病譜和不同病程階段患者貧血發(fā)生情況及其相關(guān)影響因素。

1　資料與方法

1.1病例來源納入2011年12月～2013年1月在我院感染內(nèi)科住院的慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化（LC）、HBV相關(guān)ACLF患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷分別符合慢性乙型肝炎防治指南[1]、肝硬化[2]、肝衰竭診療指南[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌或接受肝移植患者、合并血液系統(tǒng)腫瘤、骨髓抑制、使用明確的骨髓抑制藥物、入院前至住院1周后有明確的出血者和輸血者。其中肝硬化病因排除了酒精、藥物、自身免疫性和肝豆?fàn)詈俗冃缘仍?；肝衰竭病因排除了藥物、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥及其他病因。以血紅蛋白水平判斷患者貧血狀況[4]，即HBG<90 g/L為輕度貧血，60～90 g/L為中度貧血，＜60 g/L為重度貧血。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2011-倫審字-39）。

1.2觀察指標(biāo)常規(guī)檢測血常規(guī)（濟(jì)南希森美康醫(yī)用電子有限公司）；采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐（四川邁克生物科技股份有限公司）；采用IFCC法檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（四川邁克生物科技股份有限公司）；采用MDH法檢測谷草轉(zhuǎn)氨酶[貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司]；采用溴甲酚綠法檢測白蛋白[貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司]；采用釩酸氧化法檢測總膽紅素（日本和光純藥工業(yè)株式會社）；采用凝固法檢測凝血功能指標(biāo)[希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)，采用COX回歸模型進(jìn)行生存分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）判定血紅蛋白水平的診斷效能，應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和Graphpad Prism 6.0繪圖軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1慢性肝病患者貧血發(fā)生情況在納入分析的171例肝臟疾病患者中，CHB患者40例，LC患者49例，ACLF患者82例（表1）。入院時，所有患者的貧血發(fā)生情況見圖1。在40例CHB患者中，有1例（2.5%）輕度貧血；在49例LC患者中，有9例（18.4%）輕度貧血，8例（16.3%）中度貧血；在82例ACLF患者中，有22例（26.8%）輕度貧血，14例（17.1%）中度貧血和1例（1.2%）重度貧血。入院時各組男性患者血液指標(biāo)的比較見圖2。ACLF患者血紅蛋白水平為（122.4±26.2）g/L，顯著低于CHB患者[（148.9±14.6）g/L，P<0.001，圖2A]或CIR患者[（127.4±22.2）g/L，P<0.001]；ACLF患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于CHB患者或CIR患者（P<0.001，圖2B）；ACLF患者中性粒細(xì)胞數(shù)則顯著高于CHB患者（P<0.001）或CIR患者（P<0.001，圖2C）。

表1　患者入院時一般資料（%）

表1　患者入院時一般資料（%）

CHB（n=40）LC（n=49）ACLF（n=82）男性37（92.5）36（73.5）76（92.7）年齡（歲）39±1345±1441±12谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）149.0（16.0-1629.0）31.2（7.0-82.2）132.7（11.4-6869.6）谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）79.4（18.0-929.0）52.6（14.0-352.7）139.0（30.0-3780.8）總膽紅素（μmol/L）25.1（8.1-172.2）32.3（7.3-102.8）431.5（18.2-806.4）白蛋白（g/L）40.0±5.131.2±6.732.5±5.1 INR1.2±0.21.45±0.22.3±1.3纖維蛋白原（g/L）2.3±0.81.7±0.61.5±0.9血肌酐（μmol/L）75.7±23.992.9±114.089.2±77.7血紅蛋白（g/L）146.5±16.0117.6±23.8115.9±26.3紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（×1012/L）5.0±0.63.9±0.73.9±0.9血小板計(jì)數(shù)（×109/L）176.9±42.084.6±48.8126.4±78.0白細(xì)胞總數(shù)（×109/L）3.3±1.83.0±2.05.3±3.1中性粒細(xì)胞比例（%）54.2±10.158.4±14.368.9±12.3脾臟腫大1（2.5）18（36.7）12（14.6）腹水1（2.5）25（51.0）56（68.3）肝性腦病0（0.0）6（12.2）23（28.0）

圖1　不同HBV感染患者貧血發(fā)生率的比較

圖2　不同HBV感染疾病譜患者入院時外周血部分指標(biāo)的比較A：血紅蛋白；B：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；C：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；CHB：慢性乙型肝炎；CIR：HBV相關(guān)肝硬化；ACLF：HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭

2.2 ACLF患者血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的短期變化住院1周后，生存的ACLF患者血紅蛋白水平顯著下降（122.4±26.2）g/L對（112.7±24.8）g/L，P<0.001）；紅細(xì)胞數(shù)也顯著下降（4.0±0.9）×1012/L對（3.7±0.9）×1012/L，P<0.001），而肝硬化（CIR）患者1周后血紅蛋白（P=0.764）和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.104）與入院時比較，無顯著性相差，見圖3。1周后仍生存的ACLF伴脾臟腫大患者血紅蛋白水平明顯下降[（117.3±21.9）g/L對（112.8±21.9）g/L，P＜0.001]，無脾臟腫大患者血紅蛋白下降也較明顯[（134.2± 24.9）g/L對（120.3±25.2）g/L，P＜0.001]，見圖4。入院1周后，ACLF患者血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于CIR患者，其中血紅蛋白水平分別為[（112.7±24.8）g/L對（116.0±18.0）g/L，P＜0.001]；RBC水平分別為[（3.7±0.9）×1012/L對（3.8± 0.6）×1012/L，P＜0.001]；ACLF患者血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的比例均高于CIR患者，其中血紅蛋白下降比例分別為72.3%（47/65）對60%（15/25，P=0.023），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的比例分別為80%（52/65）對56%（14/25，P=0.015）。

圖3　CHB、CIR和ACLF患者外周血HGB和RBC變化的比較A:CIR患者；B:ACLF患者；C:CIR患者；D:ACLF患者

圖4　ACLF患者脾腫大與否對血紅蛋白的影響A：ACLF合并脾臟腫大患者；B：ACLF未合并脾臟腫大患者

2.3慢性肝病患者遠(yuǎn)期血紅蛋白水平的變化較長期生存的CIR患者血紅蛋白和紅細(xì)胞水平與入院7天時比，無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖5A、C），而ACLF患者血紅蛋白水平較入院7天時上升[（112.7±24.8）g/L對（147.5±25.2）g/L，P=0.001，圖5B]，紅細(xì)胞水平上升[（3.7±0.9）×1012/L對（5.0±0.9）×1012/L，P=0.001，圖5D]。在恢復(fù)期，CIR與ACLF患者血紅蛋白水平差異顯著[（123.1±27.0）g/L對（147.5± 25.2）g/L，P＜0.001]；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)也具有顯著性差異[（4.3±1.0）×1012/L對（5.0±0.9）×1012/L，P<0.001]；ACLF患者血紅蛋白和紅細(xì)胞上升比例均高于CIR患者，其中血紅蛋白上升比例為83.3%（15/18）對50.0%（7/14，P=0.047），RBC上升比例為83.3%（15/18）對50.0%（7/14），P=0.05）。

圖5　CHB、CIR和ACLF患者HGB和RBC變化情況A:CIR患者；B:ACLF患者；C:CIR患者；D:ACLF患者

2.4慢性肝臟疾病患者血紅蛋白與肝臟功能指標(biāo)的關(guān)系及其對短期生存的預(yù)測價值慢性肝臟疾病患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與總膽紅素（圖6A）和凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化率（圖6B）呈負(fù)相關(guān)；血紅蛋白水平與總膽紅素（圖6C）和凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化率（圖6D）也呈負(fù)相關(guān)。采用ROC分析發(fā)現(xiàn)，住院首次時血紅蛋白水平具有預(yù)測慢性肝病伴貧血患者90天死亡的能力（AUROC=0.735，Std.Error=0.041，P<0.001，圖7-A）；找出約登指數(shù)最大值，對應(yīng)血紅蛋白水平為125.5 g/L，進(jìn)行多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，住院首次血紅蛋白水平是患者90天生存的

圖6　慢性肝臟疾病患者血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與總膽紅素和凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化率的相關(guān)性A：慢性肝臟疾病患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與總膽紅素相關(guān)；B：慢性肝臟疾病患者血紅蛋白與總膽紅素相關(guān)；C：慢性肝臟疾病患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化率相關(guān)；D：慢性肝臟疾病患者血紅蛋白與凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化率相關(guān)

圖7　貧血對慢性肝臟疾病患者90天生存率的影響A：入院HGB水平對患者90天生存率的影響；B：經(jīng)logrank分析，以125.5 g/L為截點(diǎn)行COX分析

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)慢加急性肝衰竭患者貧血發(fā)生率顯著高于肝硬化患者，重度貧血為1.2%、中度17.1%、輕度26.8%；肝硬化患者則為中度16.3%、輕度18.4%。慢性肝病患者貧血的發(fā)生可能由食管靜脈曲張破裂出血[5]、慢性病毒感染[6]、不明顯的胃腸道出血、葉酸和/或維生素B12缺乏等引起[7]，但除去上述因素，貧血仍可發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者生成的紅細(xì)胞生成素（EPO）相對于其貧血水平是不充分的[8]，EPO反應(yīng)也是遲鈍的，而EPO不僅刺激紅細(xì)胞的生成，還延長循環(huán)紅細(xì)胞的壽命[9]。我們發(fā)現(xiàn)脾臟腫大與否對肝衰竭患者血紅蛋白水平影響較小。有研究表明脾臟切除術(shù)后并不能改善貧血，提示脾臟腫大不是肝衰竭病人貧血的主要原因[10]。

肝衰竭患者體內(nèi)發(fā)生反應(yīng)類似于低強(qiáng)度的全身炎癥反應(yīng)綜合征[11]。本研究亦發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于肝硬化或慢性肝炎，推測貧血可能與短期內(nèi)急性炎癥刺激、大量內(nèi)毒素[10，12，13]、高丙種球蛋白血癥[14]、肝殺菌肽[12，15，16]、一氧化氮（NO）[17]以及IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子[18]產(chǎn)生，造成紅細(xì)胞過度破壞和產(chǎn)生抑制有關(guān)[19]。

本研究結(jié)果顯示肝衰竭患者貧血程度在短期內(nèi)加重，恢復(fù)期好轉(zhuǎn)。肝衰竭患者體內(nèi)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平與總膽紅素、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化率呈負(fù)相關(guān)，提示肝衰竭病人貧血程度與肝細(xì)胞損傷程度關(guān)系密切。肝損害產(chǎn)生大量膽紅素對紅細(xì)胞有毒性作用，可引發(fā)快速Ca2+流、活化鞘磷脂酶、形成神經(jīng)酰胺和紅細(xì)胞表面磷脂酰絲氨，刺激紅細(xì)胞自殺式死亡[12，19，20]。

慢加急性肝衰竭患者貧血發(fā)生情況較常見，短期內(nèi)加重，生存者可緩慢恢復(fù)，是判斷短期預(yù)后的良好候選指標(biāo)。貧血對ACLF患者的影響不容忽視，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。但隨著肝病病因去除或病情改善，貧血常隨之糾正，故積極采用病因治療，保肝治療，改善肝功能，加強(qiáng)患者營養(yǎng)，大部分貧血可得到糾正。

本研究探究了ACLF患者貧血的臨床特征，但尚存在不足之處，如未闡述肝衰竭患者的貧血機(jī)制，僅局限于貧血對肝病預(yù)后影響的觀察，未研究貧血對其他臟器的影響。

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（收稿：2015-06-10）

（本文編輯：陳從新）

Prevalence of anemia in patients with acute on chronic liver failure

Ji Shujing，Wang Mengjie，Chen Jinjun.State Key Laboratory for Organ Failure Research，Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research，

Department of Infectious Diseases，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong Province，China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.014

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81270533、81470038）；“863”計(jì)劃項(xiàng)目（2012AA022605）；教育部博士點(diǎn)專項(xiàng)課題（20124433120016）

510515廣州市南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科器官衰竭防治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廣東省病毒性肝炎研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

季淑靜，女，23歲，大學(xué)本科，醫(yī)學(xué)學(xué)士。E-mail: sandy19922010@163.com

陳金軍，E-mail:chjj@smu.edu.cn