郭素娟，李　娟，李智偉

132例家族聚集性慢性乙型肝炎病毒感染者影響自然病程進展的相關(guān)因素分析*

郭素娟，李娟，李智偉

目的探討慢性乙型肝炎病毒感染者自然病程進展規(guī)律及其與感染持續(xù)時間、血清HBV DNA載量、HBeAg狀態(tài)和脾臟厚度的關(guān)系。方法2007年1月至2010年8月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染病科的家族聚集性慢性乙型肝炎病毒感染者132例，常規(guī)行肝組織活檢病理學(xué)檢查，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清HBV標(biāo)記物；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA；使用西門子S200二維彩超診斷儀測量脾臟厚度。結(jié)果在132例慢性乙型肝炎患者中，年齡≥30歲患者肝組織炎癥評分≥5分和纖維化評分≥3分發(fā)生率分別為33.3%和38.4%，顯著高于年齡＜30歲組（14.9%和14.8%，P<0.05）；肝功能正常組肝組織炎癥評分≤4分和纖維化評分≤2分發(fā)生率分別為92.0%和92.0%，肝功能異常組為53.6%和16.74%（P<0.05）；肝功能反復(fù)異常＞1年的患者肝組織炎癥評分≥5分和纖維化評分≥3分發(fā)生率分別為42.8%和51.5%，顯著高于肝功能異常≤1年組（31.9%和31.9%，P<0.05）；血清HBV DNA載量為3～5 lg copies/ml組肝組織炎癥評分為≤4分和纖維化評分為≤2分發(fā)生率分別為50.0%和27.8%，顯著高于病毒載量<3 lg copies/ml組（P<0.05）；血清HBeAg陰性組纖維化評分在3～4分和≥5分發(fā)生率分別為23.1%和20.5%，顯著高于HBeAg陽性組的11.8%和9.7%（P<0.05）；血清HBeAg陽性與否與肝組織炎癥無顯著相關(guān)性（P>0.05）；脾臟厚度≥4 cm組肝組織炎癥≥5分和纖維化評分≥5分發(fā)生率分別為76.9%、7.7%和76.9%，顯著高于脾臟厚度＜4 cm組的16.0%、3.4%和5.9%（P<0.05）；多因素分析發(fā)現(xiàn)脾臟厚度與肝組織炎癥（t=2.153）和纖維化程度（t=4.654）呈顯著獨立正相關(guān)（P=0.033）；血清HBV DNA載量與肝組織纖維化程度（t=-2.826）也呈獨立相關(guān)（P=0.005）。結(jié)論家族聚集性的慢性乙型肝炎病毒感染者肝組織炎癥和纖維化程度與感染持續(xù)時間成正相關(guān)，年齡大于30歲時更易出現(xiàn)肝臟疾病的進展。肝功能異常時間越長肝臟炎癥和纖維化改變越顯著。脾臟厚度與肝組織炎癥和纖維化程度具有獨立正相關(guān)。血清HBV DNA載量為1×103～105copies/ml時肝組織炎癥和纖維化改變更顯著。

慢性乙型肝炎；HBV DNA；HBeAg；纖維化

【Abstract】ObjectiveTo illuminate the relationship between natural progressive course of chronic hepatitis B virus infection and the factors such as the time of infection，serum HBV DNA load，HBeAg status，and thickness of spleen.Method132 patients with chronic hepatitis B infected with family cluster were enrolled in Shengjing hospital affiliated to China Medical University from January 2007 to August 2010.Liver biopsy，serum HBV markers and HBV DNA were routinely obtained.ResultsThe prevalence of hepatic inflammation score≥5 and fibrosis score≥3 were 33.3%and 38.4%in patients aged＞30 years old，significantly higher than 14.9%and 14.8%in age≤30 years group（P<0.05）；The prevalence of inflammation score≤4 and fibrosis score≤2were 92.0%and 92.0%in individuals with normal liver function group，significantly higher than 53.6%and 16.74%in with abnormal liver function group（P<0.05）；The prevalence of inflammation score≤4 and fibrosis score≤2 were 100.0%and 83.3%in patients with serum HBV DNA load＜3 lg copies/ml，much higher than in patients with serum HBV DNA load>3 lg copies/ml；There was no statistical difference in hepatic inflammation score between patients with serum HBeAg-negative and HBeAg-postive group；The patients with spleenthickness≥4 cm had higher hepatic inflammation and fibrosis score than in with spleen thickness＜4 cm（P<0.05）；In multivariate analysis，the spleen thickness（P=0.033）and serum HBV DNA（P＜0.01）had independent positive correlation to liver inflammation and fibrosis.ConclusionThe time of infection has positive correlation to the severity of liver inflammation andfibrosis in patients with chronic hepatitis B virus infection with family cluster. It shows up the progress of liver disease go ahead when age is greater than 30 years old；The abnormal liver function continues，the more serious liverinflammation and fibrosis stands；Spleen thickness hasindependent positive correlation to liver inflammation and fibrosis；It is more serious in liver inflammation and fibrosis when serum HBV DNA load are in the range of 1×103～105copies/ml；Serum HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with afamily cluster may have more serious liver fibrosis than in serum HBeAg-positive ones.

【Key words】Chronic hepatitis B；HBV DNA；HBeAg；Inflammation；Fibrosis

在圍生（產(chǎn)）期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成為慢性感染者[1～7]，成為肝硬化、肝癌的主要病因。本文對慢性乙型肝炎自然病程的影響因素進行了分析，以探討慢性HBV感染持續(xù)時間，肝功能、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA定量和脾臟厚度的變化對病程的影響，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象自2007年1月至2010年8月就診于中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院感染病科的慢性乙型肝炎病毒感染者132例，入選標(biāo)準(zhǔn):①有乙型肝炎家族聚集史，即有乙型肝炎患者的父親或母親以及同胞中有兩個以上感染了乙型肝炎病毒，包括家庭內(nèi)水平傳播和垂直傳播；②HBsAg陽性＞6個月，肝功能異?；蛘?③已行肝穿組織活檢檢查。除外合并有甲、丙、戊型肝炎病毒重疊感染和自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、酒精性或藥物性肝損傷。

1.2資料收集采用調(diào)查表回顧性采集患者年齡、性別、飲酒史、吸煙史和HBV感染家族集聚史。

1.3檢測使用雅培全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)；采用雅培化學(xué)發(fā)光法檢測血清HBV標(biāo)記物；采用BIOER Line-gene II熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（ABI 7300 Real Time PCR系統(tǒng)和深圳凱杰生物工程公司試劑盒）。

1.4檢查使用西門子S200二維彩超診斷儀測量脾臟厚度。

1.5肝活檢在超聲引導(dǎo)下使用14 G活檢針行快速穿刺，取得活體肝組織長度大于1.5 cm，進行Masson、網(wǎng)狀纖維和HE染色，使用OLYMPUS光學(xué)顯微鏡進行常規(guī)病理學(xué)檢查。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗，采用多因素線性回歸分析，P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況在入選的132例患者中，男性83例（62.9%），女性49例（37.1%）；年齡為8～62歲，平均年齡為（33.81±11.61）歲。26例（19.7%）有長期吸煙史，33例（25%）有長期飲酒史。90例（68.2%）出現(xiàn)ALT升高（表1）。肝組織炎癥評分≤4分者為74.2%，22.0%在5～10分，3.8%＞10分；肝組織纖維化評分≤2分者占71.2%，評分為3～4分者占15.9%，≥5分者占12.9%。

表1　132例HBV感染者一般資料

2.2單因素分析見表2和表3。

2.3多因素分析將以上單因素分析中存在統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素分析，結(jié)果脾臟厚度（P=0.033）與肝組織炎癥和纖維化程度呈顯著獨立正相關(guān)，而肝功能情況和感染者的年齡對肝組織炎癥和纖維化的影響則無獨立相關(guān)性（P＞0.05）。血清HBV DNA載量與肝組織纖維化程度具有獨立相關(guān)性（P=0.005），而與肝組織炎癥程度則無顯著獨立相關(guān)性（P=0.819）。HBeAg陽性與否與肝組織纖維化程度無獨立相關(guān)性（P=0.188，表4、表5）。

表2　不同因素患者肝組織炎癥評分（%）比較

表3　與肝組織炎癥程度相關(guān)的多因素分析

表4　不同因素患者肝組織纖維化程度分布情況

表5　與肝組織纖維化程度相關(guān)因素的多因素分析

3　討論

本研究單因素分析結(jié)果表明，肝組織炎癥和纖維化程度與感染持續(xù)時間呈正相關(guān)。132例慢性乙型肝炎病毒感染者中有78例年齡在30歲以上，其中有33.3%肝組織炎癥評分在5分以上，38.4%肝組織纖維化評分在3分以上，相對于30歲以下患者頻率顯著增加。在多因素分析中，我們發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA載量與肝組織纖維化評分呈獨立相關(guān)，但其相關(guān)系數(shù)卻為負值，說明并非血清HBV DNA載量越高肝組織病理改變越重。在單因素分析中也顯示:血清HBV DNA載量為1×103～105copies/ml時肝組織炎癥和纖維化改變最為顯著，可能與患者發(fā)生自身病毒清除有關(guān)。我們知道HBV感染在免疫清除期其肝組織學(xué)改變最為嚴(yán)重，可伴有中度或嚴(yán)重炎癥壞死，并可出現(xiàn)纖維化的進展，而這一時期HBV DNA載量在1×104copies/ml左右[8～11]，說明在嬰幼兒時期感染乙型肝炎病毒的慢性乙型肝炎病毒感染者，其血清HBV DNA載量在1×103～105copies/ml時更易出現(xiàn)肝臟疾病進展。臺灣一項對3653例慢性乙型肝炎患者的研究表明，患者血清HBV DNA載量持續(xù)在＞1×105copies/ml以上者，發(fā)生肝硬化或肝癌的危險度是HBV DNA載量＜1×104copies/mL患者的10.1倍[2，3]。在本研究中，血清HBeAg陽性與陰性組肝組織炎癥改變程度無明顯差異，但HBeAg陰性組肝組織纖維化評分在3～4分和≥5分組肝纖維化所占比例均明顯高于HBeAg陽性組，說明有家族聚集性的HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒感染者肝組織纖維化程度比HBeAg陽性者更重[12，13]。以往有不少研究證實，HBeAg狀態(tài)與肝臟疾病進展及肝細胞癌發(fā)生的危險度成正相關(guān)[14，15]。然而，也有不少研究表明，在HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后仍可能出現(xiàn)肝臟疾病的進展[2]。

在對脾臟厚度與肝組織炎癥或纖維化程度相關(guān)性的分析中，發(fā)現(xiàn)脾臟厚度≥4 cm組在肝臟炎癥評分為≤4分、5～10分和＞10分組分別為15.4%、76.9%和7.7%，相對于脾臟厚度＜4 cm組的80.7%、16%和3.4%有明顯差異。在肝臟纖維化評分為≤2分、3～4分和≥5分組脾腫大發(fā)生率分別為7.7%、15.4%和76.9%，可見脾臟越厚說明肝組織炎癥和纖維化改變越重，這一結(jié)論對于無創(chuàng)檢查技術(shù)評價患者肝臟疾病程度有著重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥和纖維化程度與患者吸煙史、飲酒史、性別和血清HBeAg狀態(tài)均無明顯的相關(guān)性。

進一步的多因素分析結(jié)果表明，脾臟厚度與肝組織炎癥和纖維化程度呈獨立正相關(guān)，血清HBV DNA載量與肝組織纖維化程度具有獨立相關(guān)性，而與肝組織炎癥無明顯的相關(guān)性。其他因素如年齡、肝功能情況和HBeAg狀態(tài)等不能判斷肝組織炎癥和纖維化程度。

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（收稿：2015-05-10）

（本文編輯：陳從新）

Natural progressive course of chronic hepatitis B virus infection in 132 patients with chronic hepatitis B virusinfectionwithfamilycluster

GuoSujuan，LiJuan，LiZhiwei.DepartmentofInfectiousDiseases，

Municipal Center Hospital，BaoJi 721008，Shannxi Province

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.011

*遼寧省教育廳科學(xué)基金課題資助（編號：20060979）

721008陜西省寶雞市中心醫(yī)院感染病科（郭素娟）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（李娟，李智偉）

郭素娟，E-mail：22255467@qq.com

李智偉，E-mail：Lizw2008@aliyun.com