杜強(qiáng)　朱成華　蔡健康

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黃芪顆粒對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響及可能機(jī)制

杜強(qiáng)朱成華蔡健康

目的評(píng)價(jià)黃芪顆粒對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病(COPD)患者的臨床療效以及對(duì)誘導(dǎo)痰中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和白介素(IL)-17的影響。方法40例重度或極重度穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組,每組各20例。對(duì)照組患者使用信必可都保聯(lián)合噻托溴銨吸入,治療組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪顆粒口服,治療24周后分別觀察肺功能、COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分、誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類, SOD、MDA和IL-17的水平變化。結(jié)果2組患者治療后1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEVl%)以及CAT評(píng)分均顯著改善(P均<0.01),且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05);2組患者治療后誘導(dǎo)痰中的炎性細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例均下降(P<0.01),且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);2組患者治療后誘導(dǎo)痰中IL-17和MDA水平均下降、SOD水平升高(P均<0.01),且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論黃芪顆?？筛纳品€(wěn)定期COPD患者肺功能,提高患者生活質(zhì)量,抑制氣道局部氧化應(yīng)激和氣道炎癥。

慢性阻塞性肺疾病; 氣道炎癥; 氧化應(yīng)激; 黃芪顆粒

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病,其中部分患者常反復(fù)發(fā)作,肺功能降低,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡在COPD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用,也是導(dǎo)致氣道非特異炎癥發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[1-3]。本試驗(yàn)觀察了黃芪顆粒對(duì)重度或極重度穩(wěn)定期COPD患者氣道炎癥以及氧化應(yīng)激的影響,探討黃芪顆粒對(duì)于重度穩(wěn)定期COPD患者的臨床效果。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1～12月在本院呼吸科診治的重度或極重度穩(wěn)定期非吸煙COPD患者50例,失訪10例,共40例完成了整個(gè)研究過(guò)程。入選標(biāo)準(zhǔn)：參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診治指南[4]，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,每組各20例。其中,對(duì)照組男12例,女8例;年齡64～82歲,平均(71.9±5.2)歲;治療組男11例,女9例;年齡59～84歲,平均(70.7±6.9)歲。2組間年齡、性別、肺功能、CAT評(píng)分等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn):急性肺部感染、腫瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎疾病等。

1.2研究方法

1.2.1對(duì)照組:患者給予信必可都保(布地奈德/福莫特羅復(fù)方干粉吸入劑,160 μg/4.5 μg/吸)聯(lián)合噻托溴銨(思力華,德國(guó)勃林格殷格翰國(guó)際有限公司,18 μg/吸)吸入,其中信必可都保1吸/次,2次/d;噻托溴銨1吸/次,1次/d,療程共24周,治療組給予信必可都保和噻托溴銨吸入的同時(shí)給予黃芪顆粒口服(四川百利藥業(yè)有限公司),每次1袋(4 g),早晚各1次,療程共24周。2組患者同時(shí)予常規(guī)健康教育。急性加重期可以短期全身使用糖皮質(zhì)激素、抗生素、氨茶堿和沙丁胺醇。在試驗(yàn)過(guò)程中定期隨訪研究對(duì)象,40例患者均按照規(guī)定用藥并完成整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程。

1.2.2肺功能檢測(cè):試驗(yàn)前后分別對(duì)2組患者進(jìn)行肺功能檢測(cè),采用美國(guó)Piko-1肺功能測(cè)定儀于每日8:00～10:00進(jìn)行。參數(shù)包括1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEVl%)。

1.2.3COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分:試驗(yàn)前后分別評(píng)價(jià)患者CAT評(píng)分情況,CAT問(wèn)卷共包括8個(gè)問(wèn)題,每個(gè)問(wèn)題0～5分,分值范圍是0～40分。根據(jù)自身情況,患者對(duì)每個(gè)問(wèn)題做出相應(yīng)的評(píng)分并計(jì)算總分。

1.2.4痰液的收集和處理:試驗(yàn)前后分別給予患者誘導(dǎo)痰液,所有研究對(duì)象均被告知誘導(dǎo)痰操作中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并征得患者或家屬的知情同意以及醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。痰液誘導(dǎo)參照既往文獻(xiàn)[5-6],給予患者使用3%生理鹽水霧化吸入15 min進(jìn)行痰液誘導(dǎo)。將誘導(dǎo)出來(lái)的痰液與0.1%二硫蘇糖醇(DTT)按照1∶4倍體混勻后孵育(37 ℃,15 min)。誘導(dǎo)痰液過(guò)濾后離心、重懸、涂片進(jìn)行瑞氏染色,觀察誘導(dǎo)痰中的炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類情況,上清液-20 ℃冰箱保存,用于檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和白介素(IL)-17的水平。所有患者在進(jìn)行痰液誘導(dǎo)試驗(yàn)過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2.5誘導(dǎo)痰中SOD、MDA和IL-17檢測(cè):SOD測(cè)定使用黃嘌呤氧化法,MDA測(cè)定使用硫代巴比妥比色法,試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所,IL-17檢測(cè)使用ELISA法,試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司,按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。

2　結(jié)果

2.12組患者治療前后肺功能和CAT評(píng)分比較2組患者治療前FEV1和FEV1%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),治療后2組患者FEV1和FEV1%均較治療前有改善(P均<0.01),且治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。2組患者治療前CAT評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組治療后CAT評(píng)分均明顯降低,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),且治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后肺功能和CAT評(píng)分比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與治療前比較,△△P<0.01

2.22組患者治療前后誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞比較2組患者治療前炎性細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),治療后2組患者誘導(dǎo)痰

中炎性細(xì)胞總數(shù)以及中性粒細(xì)胞百分比均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),且治療組下降較對(duì)照組明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組患者治療前后誘導(dǎo)痰中的炎性細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比較±s,n=20)

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與治療前比較,△△P<0.01

2.32組患者治療前后誘導(dǎo)痰中SOD、MDA和IL-17水平比較2組治療前誘導(dǎo)痰中SOD、MDA和IL-17差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),治療后2組誘導(dǎo)痰中的SOD升高,MDA下降,IL-17表達(dá)也顯著減少,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),且治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組患者治療前后誘導(dǎo)痰中SOD、MDA和IL-17水平比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與治療前比較,△△P<0.01

3　討論

COPD是一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病,致殘率和致死率高,患者生活質(zhì)量差。信必可都保(布地奈德/福莫特羅復(fù)方干粉吸入劑)和噻托溴銨是治療COPD的常用藥物,常用于治療肺功能在Ⅲ～Ⅳ期的COPD患者[2,7]。然而部分重度COPD患者,盡管平時(shí)規(guī)律性吸入信必可都保和噻托溴銨,療效仍較差。

黃芪顆粒主要成分包括黃芪多糖、皂苷以及多種黃酮類單體成分,具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)特性[8]。在臨床上黃芪顆粒常用于多種疾病的治療,然而黃芪顆粒對(duì)COPD穩(wěn)定期患者的治療仍缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。有研究表明黃芪顆粒單獨(dú)使用能夠改善部分COPD患者的肺功能,本研究中使用黃芪顆粒輔助治療,與常規(guī)使用信必可都保聯(lián)合噻托溴銨治療比較,發(fā)現(xiàn)使用黃芪顆粒能夠進(jìn)一步改善穩(wěn)定期重度和極重度COPD患者的肺功能,與常規(guī)治療具有一定的協(xié)同作用。CAT量表評(píng)分能夠有效地反映COPD患者的生活質(zhì)量,與氣道非特異性炎癥密切相關(guān),也是COPD療效判定的一個(gè)有效指標(biāo)[9],CAT評(píng)分與肺功能中FEV1%呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,黃芪輔助治療24周后,CAT評(píng)分明顯降低,說(shuō)明黃芪顆粒輔助治療能夠顯著提高COPD患者的生活質(zhì)量。

COPD患者氣道慢性炎癥及炎癥損傷-修復(fù)過(guò)程造成氣道和血管壁重塑,引起氣流慢性不可逆受限,從而導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降,臨床呼吸困難加重。IL-17是導(dǎo)致COPD氣道中性粒細(xì)胞聚集的重要因素之一[10],本研究顯示,信必可都保聯(lián)合噻托溴銨組治療COPD患者,能夠降低其誘導(dǎo)痰中的細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例,而使用黃芪顆粒輔助治療后,痰中的細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例進(jìn)一步降低,說(shuō)明黃芪顆粒具有顯著抑制COPD氣道炎癥的作用,其抗炎機(jī)制可能與抑制了氣道局部IL-17的表達(dá)有關(guān)。

COPD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡無(wú)疑是導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的重要原因。氧化應(yīng)激可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB等加重氣道炎癥反應(yīng), 同時(shí)氧化應(yīng)激還能夠通過(guò)降低組蛋白去乙酰化酶的活性或表達(dá),誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療不敏感[11]。MDA和SOD是COPD氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)。MDA來(lái)源于不飽和脂肪酸分解產(chǎn)物, COPD患者誘導(dǎo)痰中的MDA水平是反映體內(nèi)氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)[12],SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶之一,對(duì)于維持體內(nèi)氧化/抗氧化平衡具有重要作用。既往研究表明黃芪注射液對(duì)于COPD急性加重患者血清氧化應(yīng)激水平具有一定的調(diào)節(jié)作用[13],在本研究中,給予黃芪顆?？诜o助治療穩(wěn)定期重度或極重度COPD患者,發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低誘導(dǎo)痰中的MDA水平,上調(diào)SOD水平,提示黃芪顆粒對(duì)于COPD患者氣道局部的氧化/抗氧化失衡具有重要的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述,黃芪顆粒輔助治療重度或極重度穩(wěn)定期COPD患者,顯能夠著改善患者的肺功能,提高生活質(zhì)量。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)黃芪顆粒能夠抑制COPD患者氣道中性粒細(xì)胞性炎癥與氣道局部的氧化應(yīng)激狀態(tài),并下調(diào)誘導(dǎo)痰中IL-17水平,具有一定的臨床意義與價(jià)值。

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Effects of astraglus pellets on pulmonary function and possible mechanisms of patients with chronic obstructive pulmonary disease

DUQiang,ZHUCheng-hua,CAIJian-kang.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondAffiliatedHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China

ObjectiveTo observe the clinical effects and influence of astraglus pellets on the levels of SOD, MDA and IL-17 in induced sputum of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsForty patients with severe and very severe COPD were randomly divided into control group and treatment group with 20 patients in each group. The control group was treated with symbicortturbuhaler and tiotropium bromide. The treatment group was treated with astraglus pellets on the basis of control group. 24 weeks after treatment,the pulmonary function, CAT scores, the total number of inflammatory cells or classification, and the levels of interleukin(IL)-17, SOD and MDA in induced sputum were detected and compared in the two groups.ResultsThe forced ecpiratory volume in the first second(FEV1), FEVl predicted (FEV1%) and CAT scores were improved significantly after treatment in two groups(allP<0.01), and they were better in treatment group than those in control group(allP<0.05). The total number of inflammatory cells and percentage of neutrophils was decreased in induced sputum after treatment in both groups (allP<0.05).The treatment group was superior to the control group(allP<0.05); After treatment, the levels of IL-17 and MDA in induced sputum were reduced, the level of SOD in induced sputum was increased in both groups(allP<0.01). The curative effect of treatment group was better in treatment group than that in control group(allP<0.05).ConclusionsAstraglus pellets can improve pulmonary function, inhibit airway local oxidative stress and airway inflammation in stable COPD patients.

chronic obstructive pulmonary disease; airway inflammation; oxidative stress; astraglus pellets

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科

R 563

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.08.020

2015-09-14)