龐倩蕓　陳博　鄧小園　劉紅亮

·臨床研究與應(yīng)用·

術(shù)后不同鎮(zhèn)痛藥對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響*

龐倩蕓陳博鄧小園劉紅亮

目的：觀察術(shù)后不同鎮(zhèn)痛藥靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響。方法：選取2010年1月至2012年12月重慶市腫瘤醫(yī)院行結(jié)直腸癌手術(shù)的患者460例，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期，ASAⅠ-Ⅱ級(jí)，隨機(jī)分為5組，術(shù)畢分別給予舒芬太尼、地佐辛、布托啡諾、嗎啡和曲馬多行PCIA，記錄各組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、NK細(xì)胞活性和Th1/Th2比率、近期并發(fā)癥以及遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，健康志愿者作為對(duì)照組。結(jié)果：各試驗(yàn)組術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分均＜3分，嗎啡組皮膚瘙癢發(fā)生率和術(shù)后住院時(shí)間顯著高于其它組（P＜0.05），曲馬多組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率顯著高于其它組（P＜0.05）；NK細(xì)胞活性和Th1/Th2比率各試驗(yàn)組于術(shù)畢均顯著下降，曲馬多組和舒芬太尼組以及地佐辛組和布托啡諾組中分別于術(shù)后7 d、14 d恢復(fù)至對(duì)照水平（P＞0.05），但嗎啡組術(shù)后14 d仍顯著低于對(duì)照水平（P＜0.05）；患者術(shù)后3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率由高到低依次為嗎啡組、布托啡諾組、地佐辛組、舒芬太尼組和曲馬多組。結(jié)論：結(jié)直腸癌患者術(shù)后使用曲馬多和舒芬太尼給予PCIA可促進(jìn)術(shù)后免疫功能恢復(fù)且減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

術(shù)后鎮(zhèn)痛結(jié)直腸癌細(xì)胞免疫復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

胃腸道惡性腫瘤患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與圍術(shù)期機(jī)體的細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)，術(shù)后疼痛可誘發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)并抑制細(xì)胞免疫功能［1-2］。在患者行胃腸道惡性腫瘤術(shù)后，全身藥物鎮(zhèn)痛仍是重要的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式，由于藥物種類繁多且目前尚缺乏與圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究，故本研究選用目前常用的藥物如舒芬太尼、地佐辛、布托啡諾、嗎啡及曲馬多等，隨機(jī)對(duì)照并前瞻性地觀察結(jié)直腸癌患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能及遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，以期為臨床惡性腫瘤術(shù)后鎮(zhèn)痛提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1臨床資料

選取重慶市腫瘤醫(yī)院2010年1月至2012年12月行開腹或腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者460例，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期，ASAⅠ-Ⅱ級(jí)，隨機(jī)分為5組術(shù)后給予PCIA，選擇10名健康志愿者作為正常對(duì)照，由于倫理學(xué)問題，未增設(shè)術(shù)后不給予PCIA對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≤18歲或≥75歲；2）既往有結(jié)直腸手術(shù)史；3）患有免疫系統(tǒng)疾病或術(shù)前服用免疫抑制藥物；4）排除術(shù)前使用化療藥物的患者。本研究經(jīng)過被研究對(duì)象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1麻醉方法與分組所有患者均無術(shù)前用藥，入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、血氧飽和度、無創(chuàng)血壓，行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管和橈動(dòng)脈穿刺置管。麻醉誘導(dǎo)均采用舒芬太尼0.3 μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚靶控輸注（target-controlled infusion，TCI）血漿靶濃度3.5～4.5 μg/mL、羅庫溴銨0.8 mg/kg靜脈推注，麻醉維持均采用丙泊酚和瑞芬太尼TCI全憑靜脈，在肌松監(jiān)測(cè)儀指導(dǎo)下間斷靜脈推注順式阿曲庫銨維持肌松，根據(jù)手術(shù)操作必要時(shí)靜脈推注舒芬太尼5～10 μg，術(shù)中采用腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)麻醉深度，維持BIS值在40～55之間，鼻咽溫度維持于36～37℃。在手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈給予術(shù)后鎮(zhèn)痛藥負(fù)荷劑量及托烷司瓊5 mg，預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，術(shù)畢連接PCIA泵（鎮(zhèn)痛泵使用48 h）。

入選患者隨機(jī)分為5組，隨機(jī)號(hào)由電腦產(chǎn)生，每組92人，開腹或腹腔鏡患者分別隨機(jī)進(jìn)入各組，每組分配均等，采用信封法對(duì)患者和實(shí)際操作者進(jìn)行雙盲。舒芬太尼組：負(fù)荷劑量0.15 μg/kg舒芬太尼，PCIA配方：2.5 μg/kg舒芬太尼+氟哌利多2.5 mg；地佐辛組：負(fù)荷劑量0.05mg/kg地佐辛，PCIA配方：0.6mg/kg+氟哌利多2.5 mg；布托啡諾組：負(fù)荷劑量0.02 mg/kg布托啡諾，PCIA配方：0.2 mg/kg+氟哌利多2.5 mg；嗎啡組：負(fù)荷劑量0.1 mg/kg嗎啡，PCIA配方：1 mg/kg嗎啡+氟哌利多2.5 mg；曲馬多組：負(fù)荷劑量2.5 mg/kg，PCIA配方：25 mg/kg曲馬多+氟哌利多2.5 mg。鎮(zhèn)痛泵使用韓國奧美電子泵，容量70 mL，根據(jù)年齡、體質(zhì)量和手術(shù)方式等個(gè)體差異調(diào)節(jié)速度（0.8～1.5 mL/h）和追加劑量（0.8～1.2 mL/次），鎖定時(shí)間15 min。鎮(zhèn)痛不足時(shí)按壓鎮(zhèn)痛泵啟動(dòng)追加劑量或調(diào)整鎮(zhèn)痛泵速度。

1.2.2觀察指標(biāo)記錄每組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸液量、尿量以及麻醉藥使用量，術(shù)畢拔管時(shí)、分別行術(shù)后6、24、48 h靜息狀態(tài)鎮(zhèn)痛評(píng)分（采用VAS評(píng)分法）以及術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)；所有試驗(yàn)組于術(shù)前（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后1 d（T3）、術(shù)后7 d（T4）及術(shù)后14 d （T5）抽外周靜脈血，對(duì)照組從第1次抽血開始，對(duì)應(yīng)試驗(yàn)組中的觀察點(diǎn)抽取外周靜脈血。應(yīng)用CCK-8法檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)NK細(xì)胞的活性［3］，并應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th1/Th2比率；記錄術(shù)后胃腸功能恢復(fù)（開始排氣）時(shí)間和住院時(shí)間及近期并發(fā)癥；排除術(shù)后進(jìn)行放化療的患者后，術(shù)后連續(xù)隨訪3年，每3個(gè)月電話隨訪1次或查看患者復(fù)診病例直至患者失訪、死亡或滿3年，根據(jù)CT、MRI或腸鏡等檢查結(jié)果記錄腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（TNM分期）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x±s表示，組間比較采用單因素方差分析及t檢驗(yàn)法，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存資料采用Kaplan-Meier法估計(jì)，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)法進(jìn)行組間比較，非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床資料比較

各組中患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)類別、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸液量、尿量以及麻醉藥用量無顯著性差異（表1）。

2.2各組VAS評(píng)分比較

各試驗(yàn)組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分＜3分，組間無顯著性差異（P＞0.05）；各組術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)組間無顯著性差異（P＞0.05）。2.3各組中NK細(xì)胞活性和Th1/Th2比率的動(dòng)態(tài)變化

表1　各組臨床資料的比較Table 1　Clinical data obtained from different groups

NK細(xì)胞活性和Th1/Th2比率在各試驗(yàn)組中于術(shù)畢（T2）均顯著低于對(duì)照組水平（P＜0.05）；在嗎啡組和布托啡諾組中，于術(shù)后1 d（T3）降至最低值（P＜0.05 vs.對(duì)照組），且嗎啡組與其它各組比較均有顯著性差異（P＜0.05）；在舒芬太尼組和曲馬多組中術(shù)后7 d （T4）恢復(fù)至對(duì)照水平，地佐辛組和布托啡諾組術(shù)后14 d（T5）可恢復(fù)至對(duì)照水平，但嗎啡組中術(shù)后14d仍顯著低于對(duì)照水平（P＜0.05）（圖1，2）。

2.4近期并發(fā)癥比較

各試驗(yàn)組術(shù)后排氣時(shí)間無顯著性差異（P＞0.05），嗎啡組住院時(shí)間顯著長于其它試驗(yàn)組（P＜0.05），且術(shù)后皮膚瘙癢的發(fā)生率亦顯著增高（P＜0.05），而曲馬多組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率明顯升高（P＜0.05），布托啡諾組嗜睡的發(fā)生率高于其它組（P＜0.05），各組中切口感染發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）（表2）。

2.5術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的比較

術(shù)后嗎啡、布托啡諾、地佐辛、舒芬太尼和曲馬多各組由于術(shù)前伴有腸梗阻或其他高危因素分別有12、8、10、9、8例患者行放化療，均排除在隨訪范圍。在隨訪過程中嗎啡和曲馬多組各有3例患者失訪，舒芬太尼和布托啡諾組各有2例患者失訪。術(shù)后隨訪3年各組未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為嗎啡組48.8%，布托啡諾組58.3%，地佐辛組62.2%，舒芬太尼組66.3%，曲馬多組70.2%，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01，圖3）。

圖1　各組NK細(xì)胞活性的動(dòng)態(tài)變化（±s，n=92）Figure 1　Changes in NK cell activity in each group

圖2　各組Th1/Th2比率的動(dòng)態(tài)變化（±s，n=92）Figure 2　Changes in Th1/Th2 in each group

表2　術(shù)后胃腸功能恢復(fù)、住院時(shí)間及近期并發(fā)癥比較 （n=92）Table 2　Recovery time for gastrointestinal function，length of stay，and complications（n=92）

圖3　術(shù)后3年未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Kaplan-Meier曲線圖Figure 3　Kaplan-Meier graph of the absence of recurrence and metastasis 3 years after surgery

3　討論

有動(dòng)物研究顯示，手術(shù)應(yīng)激和術(shù)后疼痛可抑制NK細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［4］。本研究試驗(yàn)結(jié)果顯示在良好的鎮(zhèn)痛狀態(tài)下術(shù)畢各試驗(yàn)組NK細(xì)胞活性和Th1/Th2比率顯著下降。初始CD4+T輔助淋巴細(xì)胞（Th）對(duì)NK細(xì)胞活性發(fā)揮重要調(diào)控作用，其中Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2和IL-12增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，發(fā)揮抗腫瘤作用，Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-6和IL-10抑制NK細(xì)胞的活性從而促進(jìn)腫瘤生長，生理狀態(tài)下兩者相互平衡制約［5］。

有研究顯示丙泊酚對(duì)NK細(xì)胞活性不產(chǎn)生影響，且對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移沒有影響［6］，本研究試驗(yàn)采用丙泊酚全憑靜脈麻醉，且各組術(shù)中阿片類藥物舒芬太尼或瑞芬太尼用量組間無差異，可排除麻醉因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾。

本研究試驗(yàn)結(jié)果中嗎啡組免疫功能抑制持續(xù)時(shí)間最長，而曲馬多和舒芬太尼組術(shù)后細(xì)胞免疫功能恢復(fù)較快。有研究顯示嗎啡通過與免疫細(xì)胞μ3阿片受體結(jié)合從而產(chǎn)生細(xì)胞免疫抑制［7］，可直接抑制NK細(xì)胞活性［8］。曲馬多具有雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，其對(duì)細(xì)胞免疫抑制作用較輕可能與μ3阿片受體結(jié)合力較弱有關(guān)，并且通過減少腎上腺素和去甲腎上腺素的攝取，減少應(yīng)激反應(yīng)引起的免疫抑制作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)曲馬多對(duì)細(xì)胞免疫功能無影響［9］，而臨床研究發(fā)現(xiàn)開腹手術(shù)中應(yīng)用曲馬多可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性［10］，但由于曲馬多大量使用可產(chǎn)生嚴(yán)重的惡心嘔吐反應(yīng)而使其應(yīng)用受限。舒芬太尼是一種高選擇性μ受體激動(dòng)劑，由于其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)且作用消除較芬太尼快等特點(diǎn)在臨床麻醉及鎮(zhèn)痛中廣泛應(yīng)用，有臨床研究顯示，舒芬太尼對(duì)乳癌患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無顯著影響［11］，但另有研究發(fā)現(xiàn)舒芬太尼可抑制乳癌患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能［12］。本研究結(jié)果顯示舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛細(xì)胞免疫功能恢復(fù)較快，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響小，這可能與舒芬太尼良好的鎮(zhèn)痛作用，減少機(jī)體的應(yīng)激和炎性反應(yīng)有關(guān)［13］。

地佐辛和布托啡諾為阿片類受體激動(dòng)-拮抗劑，能激動(dòng)κ受體并與μ受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。有臨床研究顯示地佐辛可通過脊髓水平產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，對(duì)術(shù)后外周神經(jīng)損傷引起的疼痛具有抗痛覺過敏作用［14］。布托啡諾則抑制疼痛刺激誘發(fā)的下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，從而減輕NK細(xì)胞活性受抑制程度［15］。本研究結(jié)果顯示地佐辛和布托啡諾對(duì)免疫功能和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響介于舒芬太尼和嗎啡之間，但布托啡諾嗜睡發(fā)生率較高。

由于本研究的隨訪時(shí)間較短，且影響術(shù)后免疫以及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素很多，如手術(shù)醫(yī)生技術(shù)不同導(dǎo)致的治療不均等、圍術(shù)期輸血、腫瘤大小和分化程度以及術(shù)后營養(yǎng)等，因此對(duì)于不同鎮(zhèn)痛藥對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響結(jié)果僅作參考。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者術(shù)后PCIA給予曲馬多及舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果確切，而且對(duì)于術(shù)后免疫功能恢復(fù)的促進(jìn)具有優(yōu)勢(shì)，在減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率上，結(jié)果具有一定參考價(jià)值。由于本研究隨訪時(shí)間尚短，仍需繼續(xù)高質(zhì)量隨訪及更深入研究，以得到更確切的遠(yuǎn)期相關(guān)結(jié)果。

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（2016-04-14收稿）

（2016-06-16修回）

（編輯：武斌校對(duì)：孫喜佳）

龐倩蕓專業(yè)方向?yàn)槟[瘤患者術(shù)后鎮(zhèn)痛等。

E-mail：pqy047417@163.com

Prognostic impact of different analgesics after colorectal surgery

Qianyun PANG，Bo CHEN，Xiaoyuan DENG，Hongliang LIU
Correspondence to:Hongliang LIU；Email:liuhl75@163.com
Department of Anesthesiology，Chongqing Cancer Institute/Hospital/Cancer Center，Chongqing 400030，China
This work was supported by Chongqing Municipal Health and Family Planning Commission（No.2011-2-364）

Objective:To assess the effect of patient-controlled intravenous analgesia（PCIA）with different postoperative analgesics on prognosis after colorectal surgery.Methods:A total of 460 colorectal cancer patients（TNMⅠ-Ⅱ）who underwent elective surgery within January 2010 to December 2012 in Chongqing Cancer Hospital were randomly divided into five groups for PCIA with sufentanil，dezocine，butorphanol，morphine，and tramadol.We evaluated the analgesic efficacy，detected NK cell activity and Th1/Th2 ratio from peripheral blood，and observed short-term complications and long-term cancer recurrence and metastasis.Healthy volunteers served as the control group.Results:ThemorphinegroupdisplayedaVASscoreof less than3intherest stateandshowedthelongest hospital stayandthehighest incidence of pruritus（P＜0.05）.The incidence of postoperative nausea and vomiting was the highest in the tramadol group（P＜0.05）.NK cell activity and Th1/Th2 ratio decreased in all experimental groups after surgery.NK activity and Th1/Th2 ratio

to the control level 7 days after surgery in the tramadol and sulfentanil groups and 14 days after surgery in the dezocine and butorphanol groups（P＞0.05），whereas those in the morphine group remained low（P＜0.05）.The incidences of cancer recurrence and metastasis were ranked as follows: morphine＞butorphnol＞dezocine＞sufentanil＞tramadol.Conclusion:Tramadol and sufentanil used in PCIA after colorectal surgery could facilitate the recovery of immune function and reduced the incidence of recurrence and metastasis.

postoperative analgesic，colorectal cancer，cell-mediated immune，recurrence and metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.420

重慶市腫瘤研究所/醫(yī)院/癌癥中心麻醉科（重慶市400030）

*本文課題受重慶市衛(wèi)計(jì)委面上項(xiàng)目（編號(hào)：2011-2-364）資助

劉紅亮liuhl75@163.com