張培培　李俊波　姚志華　姚書娜　王海英　徐原林　褚俊峰　劉艷艷

·淋巴瘤專欄·

一線序貫含鉑方案治療年輕彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床研究

張培培李俊波姚志華姚書娜王海英徐原林褚俊峰劉艷艷

劉艷艷，主任醫(yī)師，博士研究生導師，上海交通大學內(nèi)科學博士，美國Nebraska大學醫(yī)學中心博士后?，F(xiàn)任鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任，淋巴綜合內(nèi)科負責人，河南省腫瘤研究院淋巴瘤研究所所長，河南省學術技術帶頭人。中華醫(yī)學會腫瘤學分會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會青年委員，河南省抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員，河南省抗癌協(xié)會化療專業(yè)青年委員會副主任委員。主要從事惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、胃腸道等惡性腫瘤的規(guī)范化、個體化治療和臨床轉(zhuǎn)化研究。主持國家自然科學基金面上項目3項，河南省科技攻關項目3項，在BLOOD、eLIFE、Leukemia&Lymphoma、Journal of Hematology&Oncology等國內(nèi)外期刊發(fā)表論著10余篇，獲河南省醫(yī)學科技進步獎3項，獲河南省腫瘤醫(yī)院、腫瘤研究院首批醫(yī)學科技拔尖人才、河南省衛(wèi)生系統(tǒng)出國研修先進個人、河南省優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新型人才等稱號。

目的：回顧性分析一線序貫含鉑方案治療年輕彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell Lymphoma，DLBCL）的療效和安全性。方法：選擇鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院2005年1月至2012年6月收治的、符合入組標準的年輕初治DLBCL患者，分為標準方案和序貫含鉑方案組，χ2檢驗比較兩組的緩解率，Kaplan-Meier生存分析比較兩組的5年生存率，Cox回歸多因素分析生存相關影響因素，亞組分析序貫含鉑方案最佳獲益人群。結果：入組331例患者，包括序貫含鉑方案129例和標準方案202例。序貫含鉑方案較標準方案獲得較高的完全緩解率（complete remission rate，CRR）（80%vs.63%，P=0.001），較高的5年無進展生存（progression free survival，PFS）（60%vs.50%，P=0.014）和總生存（overall survival，OS）（70%vs.58%，P=0.016）。多因素生存分析顯示序貫含鉑方案治療是PFS（HR=0.635，P=0.012）和總OS（HR=0.625，P=0.021）獨立的影響因素。亞組分析顯示預后良好和未聯(lián)合應用利妥昔單抗的患者是序貫含鉑方案的最佳獲益人群。兩組不良反應發(fā)生無顯著性差異。結論：一線序貫含鉑方案能夠改善年輕DLBCL患者的療效，且安全性好；預后良好和未聯(lián)合應用利妥昔單抗的患者是最佳獲益人群。

彌漫大B細胞淋巴瘤一線治療年輕

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym?phoma，DLBCL）是最常見的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，具有被治愈的潛能［1］。CHOP為基礎的化療方案聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab，R）是目前標準的一線治療方案，能使半數(shù)以上的患者獲得治愈。二線挽救化療方案聯(lián)合自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）讓部分復發(fā)患者再次獲得治愈的機會，但仍有約30%的患者最終因耐藥而死亡［2-4］。如何最大限度降低一線治療后的復發(fā)率是改善DLBCL預后的關鍵。一線CHOP為基礎的化療方案連續(xù)使用為患者提供了足量足療程的治療，但也存在耐藥細胞不能得到有效清除的可能性。二線含鉑挽救方案在復發(fā)患者中較高的客觀緩解率（objective reponse rate，ORR），提示其對CHOP為基礎化療方案耐藥腫瘤細胞的有效性。因此，本研究假設將二線含鉑挽救方案序貫應用于DLBCL患者的一線治療，有希望克服CHOP為基礎化療方案的耐藥，從而改善患者的預后。年輕DLBCL患者具有較好的治療耐受性和較高的治愈需求，鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院自2005年以來允許應用一線序貫含鉑方案治療年輕DLBCL患者。本研究回顧性分析一線序貫含鉑方案治療年輕DLBCL的療效和安全性，旨在客觀評估它的臨床應用價值。

1　材料與方法

1.1臨床資料

選擇2005年1月至2012年6月鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的具有完整臨床資料的年輕DLBCL患者331例，其中男性196例，女性135例，中位年齡為37.5（16～59）歲。體力狀態(tài)評分良好（ECOG評分0～1分）的患者296例，較差患者35例；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高者130例，正常患者201例；局限期患者（Ann Arbor分期Ⅰ/Ⅱ期）213例，廣泛期（Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期）患者118例；預后良好（aaIPI評分0～1分）患者255例，預后不良（aaIPI評分2～3分）患者76例；156例患者能夠用Han's分類法進行分子分型，其中生發(fā)中心型32例，非生發(fā)中心型124例。主要入組標準為至少完成6個周期化療的患者；主要排除標準為原發(fā)中樞系統(tǒng)淋巴瘤和接受AHSCT的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法202例患者接受6～8個周期CHOP為基礎方案的一線化療，被分為標準治療組；129例患者接受3～4個周期CHOP為基礎方案的化療獲得ORR后再序貫2～4個周期二線含鉑挽救方案化療，被分為序貫治療組。本研究中患者接受的CHOP為基礎的化療方案有226例CHOP、55例CHOEP、7例DA-EPOCH、28例CHOP聯(lián)合博萊霉素和15例ProMACE-CytaBOM；序貫化療方案有121例DICE、5例GDP、2例ESHAP和1例DHAP；60例患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療，72例患者接受局部放射治療。

1.2.2診斷及評價標準DLBCL診斷按照2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴系統(tǒng)腫瘤分類要求。使用CT或者PET/CT評估療效，評價標準參照Cheson標準。藥物不良反應評價參考NCI CTCAE 3.0標準。

1.2.3隨訪兩組人群的隨訪均截至2014年7月，中位隨訪時間為68.5（24～113）個月。

研究終點包括完全緩解率（complete remission rate，CRR）、ORR、5年無進展生存（progression free survival，PFS）和5年總生存（overall survival，OS），以及3～4級的不良反應。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。PFS為從診斷至首次治療失敗、復發(fā)或末次隨訪的時間；OS為從診斷到末次隨訪或任何原因?qū)е碌牡乃劳鰰r間。應用χ2檢驗分類對數(shù)據(jù)進行比較。生存函數(shù)采用Ka?plan-Meier法估算，并使用對數(shù)秩檢驗進行比較。Cox回歸多因素分析用來評估多個變量的影響。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1一線序貫含鉑方案提高了患者的ORR

比較序貫含鉑方案和標準方案組患者的基線特征，包括性別、ECOG評分、LDH水平、Ann Arbor分期、aaIPI評分、分子分型、接受利妥昔單抗和放射治療的比例，結果顯示除序貫含鉑治療組具有較高比例的廣泛期患者［44%（57/129）vs.30%（61/202），P= 0.010，表1］外，其他特征均一致。雖然序貫含鉑方案組有較多的廣泛期患者，但是其比較標準方案組仍然獲得顯著增加的CRR［80%（103/129）vs.63%（127/ 202），P＜0.001］和ORR［97%（125/129）vs.85%（171/ 202），P＜0.001］。

2.2一線序貫含鉑方案改善患者的生存。

中位隨訪68.5（24～113）個月，序貫含鉑方案組5 年PFS和OS分別為60%（95%CI：48%～70%）和70% （95%CI：60%～78%），標準方案組5年PFS和OS分別為50%（95%CI：43%～57%）和58%（95%CI：51%～65%），統(tǒng)計學分析顯示序貫含鉑方案組5年PFS（P=0.014）和OS（P=0.016）顯著高于標準方案組。單因素分析其他可能影響患者生存的因素，如性別、aaIPI、分子分型、接受利妥昔單抗、放射治療，結果顯示aaIPI評分和接受利妥昔單抗與PFS及OS相關；預后良好組（aaIPI=0或1）5年PFS［60%（95%CI：57%～64%）vs.34%（95%CI：28%～39%），P＜0.001］和OS［69%（95%CI：66%～72%）vs.43%（95%CI：38%～49%），P＜0.001］優(yōu)于預后不良組（aaIPI=2或3），接受利妥昔單抗患者5年PFS［67%（95% CI：59%～74%）vs.51%（95%CI：48%～55%），P=0.021）和OS［77%（95%CI：72%～83%）vs.60%（95%CI：57%～63%），P=0.026］優(yōu)于未接受利妥昔單抗組。多因素分析顯示序貫含鉑方案（HR=0.625，95%CI：0.419～0.931；P=0.021）、aaIPI評分（HR=2.623，95%CI：1.797～3.827；P＜0.001）和利妥昔單抗應用（HR=0.543，95%CI：0.304～0.970；P=0.039）都是獨立生存影響因素（圖1，2）。

2.3一線序貫含鉑方案最佳獲益人群

將患者是否接受利妥昔單抗進行亞組分析。60例接受利妥昔單抗的患者中包括序貫含鉑方案29例和標準方案31例，序貫含鉑方案比較標準方案沒有改善患者的5年PFS［57%（95%CI：39%～74%）vs. 68%（95%CI：59%～77%），P=0.862］和OS［78%（95% CI：70%～86%）vs.77%（95%CI：69%～84%），P= 0.757］。271例未接受利妥昔單抗的患者中包括序貫含鉑方案100例和標準方案171例，序貫含鉑方案顯著改善了預后良好患者的5年PFS［68%（95%CI：61%～75%）vs.53%（95%CI：49%～58%），P=0.011］和OS［78%（95%CI：72%～83%）vs.60%（95%CI：55%～64%），P=0.004，圖3］，但是未改善預后不良患者的5年PFS［29%（95%CI：20%～39%）vs.24% （95%CI：17%～31%），P=0.405］和OS［37%（95%CI：27%～47%）vs.39%（95%CI：31%～47%），P=0.925］。2.4一線序貫含鉑方案未顯著增加不良反應

研究顯示序貫含鉑方案和標準方案具有相似的不良反應，血液學不良反應主要包括中性粒細胞減少、貧血和血小板減少；非血液學不良反應主要包括嘔吐、肝損傷、心臟不良反應、腎不良反應和脫發(fā)等。最常見的3～4級不良反應為脫發(fā)（標準方案組72%，序貫方案組80%）；其次為中性粒細胞減少（標準方案組25%，序貫方案組28%），由此所致的感染和發(fā)燒在標準方案組分別為12%和8%，在序貫含鉑方案組分別為11%和7%。兩組之間的不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），長期隨訪患者中無第二腫瘤的發(fā)生。

表1　兩組患者臨床特征的比較Table 1　Comparison of clinical characteristics between the two groups

圖1　患者PFS的獨立影響因素Figure 1　Independent factors influencing PFS in patients

圖2　患者OS的獨立影響因素Figure 2　Independent factors influencing OS in patients

圖3　序貫含鉑方案對預后良好的未應用利妥昔單抗患者生存的影響Figure 3　Effect of sequential platinum regimen on the survival rates of patients who did not receive rituximab and patients with good prognosis

3　討論

本研究顯示一線序貫含鉑方案比較標準方案顯著提高年輕DLBCL患者的ORR和CRR，并作為獨立因素改善患者的長期生存。一線標準方案以蒽環(huán)類藥物為基石，它是一種細胞周期非特異性藥物，可以抑制反轉(zhuǎn)錄酶和RNA聚合酶，進而抑制DNA和RNA的合成，還可以通過改變拓撲異構酶Ⅱ的活性，介導氧自由基的生成，清除染色體中的組蛋白，發(fā)揮抗腫瘤作用［5-6］。蒽環(huán)類藥物耐藥與多種機制相關，其中P-糖蛋白的過表達是其主要機制［7］。序貫方案選擇的挽救方案多數(shù)以鉑類藥物為基石，它主要通過介導DNA損傷，誘導細胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［8］。研究顯示，核苷酸切除修復NER通路與鉑類耐藥有關［9］，高水平的ERCC1基因作為NER通路的一個重要分子，可用于臨床藥物耐藥預測的指標［10］。本研究組前期的研究表明，ERCC1基因在多數(shù)DLBCL患者中是低表達，這也為DLBCL患者一線應用鉑類方案提供理論依據(jù)。一線序貫應用無交叉耐藥的方案將有助于最大限度的減少殘留耐藥腫瘤細胞，增加一線治療后的CRR，進而改善患者的預后。

序貫方案已被推薦用于一些難治類型的淋巴瘤。GELA研究顯示R-CHOP方案序貫R-DHAP方案有效地改善套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者的緩解率和預后，另有報道一線治療CHOP方案序貫ICE方案改善外周T細胞淋巴瘤患者的療效，HyperCVAD與MTX/Ara-C交替、CODOX-M 與IVAC交替也在高侵襲性淋巴瘤（如伯基特淋巴瘤）的治療中顯示出較好的療效［11-13］。對于DLBCL，包含多個治療方案的ACVBP方案在aaIPI=1分的患者中也顯示出較標準CHOP方案更好的療效［14］。

本研究發(fā)現(xiàn)預后良好（aaIPI為0～1分）和未接受利妥昔單抗治療的患者從序貫含鉑方案中優(yōu)勢獲益。既往研究也顯示預后良好患者更容易從現(xiàn)有治療方式的改變中獲益，如Pfreundschuh等［15］研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗顯著改善年輕預后良好的DLBCL患者的預后；ACVBP方案對于aaIPI=1分的患者療效顯著。目前，預后不良高危組患者的預后仍然是一個挑戰(zhàn)，治療突破需依靠新型治療藥物和方法的出現(xiàn)［16］。該研究中60例患者接受利妥昔單抗的治療，序貫含鉑方案在該亞組分析中未顯示生存獲益，提示利妥昔單抗在DLBCL治療中的重要作用。本研究為客觀評估序貫含鉑方案的治療療效，未納入接受AHSCT治療的患者。

綜上所述，本研究證實了一線序貫含鉑方案在年輕DLBCL患者治療中的有效性和安全性，尤其是在未應用利妥昔單抗患者中療效更佳顯著，為各種原因無法應用利妥昔單抗的患者提供了有效的治療選擇。

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（2016-04-27收稿）

（2016-06-02修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜徍）

張培培專業(yè)方向為淋巴瘤基礎與臨床研究。

E-mail：zzuzhangpei@163.com

Clinical study on sequential platinum regimen as primary therapy for young patients with diffuse large B-cell lymphoma

Peipei ZHANG，Junbo LI，Zhihua YAO，Shuna YAO，Haiying WANG，Yuanlin XU，Junfeng CHU，Yanyan LIU
Correspondence to:Yanyan LIU；E-mail:yyliu@zzu.edu.cn
Department of Lymphatic Medical Oncology，Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450008，China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of sequential platinum regimen in young patients with diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）.Methods:Newly diagnosed young patients with DLBCL，who were hospitalized from January 2005 to June 2012 in the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，were selected according to the requirements.The patients were divided into standard and sequential platinum regimen groups.The remission rates were compared using χ2test，whereas the five-year survival rates between the two groups were compared using the Kaplan-Meier method.Multivariate survival analysis was performed using the Cox proportional regression.Subgroup analysis was conducted to select candidate patients for the sequential platinum regimen.Results:A total of 331 patients were enrolled in the study，in which 129 were provided with sequential platinum regimen and 202 were provided with the standard regimen.Sequential regimen yielded higher rates of complete remission（80%vs.63%，P=0.001），five-year progression-free survival（PFS；60%vs.50%，P=0.014），and overall survival（OS；70%vs.58%，P=0.016）than the standard regimen.Multivariate analysis revealed that sequential regimen was an independent prognostic factor for PFS（hazard ratio HR=0.635，P=0.012）and OS（HR=0.625，P=0.021）.Subgroup analysis showed that patients with good prognosis and patients who did not receive rituximab benefited more from the sequential platinum regimen.Sequential platinum regimen did not increase the occurrence of adverse effects compared with the standard regimen.Conclusion:Sequential platinum regimen is a safe treatment that can improve the survival of young patients with DLBCL.Patients with good prognosis and patients who did not receive rituximab can benefit more from the treatment with sequential platinum regimen.

diffuse large B-cell lymphoma，primary therapy，young

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.486

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院淋巴綜合內(nèi)科（鄭州市450008）

劉艷艷yyliu@zzu.edu.cn