秦燕　何小慧　周生余　劉鵬　楊建良　張長弓　楊晟　桂琳　石遠凱

·淋巴瘤專欄·

126例原發(fā)胃彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特點及預后分析

秦燕何小慧周生余劉鵬楊建良張長弓楊晟桂琳石遠凱

秦燕，醫(yī)學博士，現任中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科副主任醫(yī)師，兼任中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會第一屆青年委員會副主任委員。對淋巴瘤、頭頸腫瘤、生殖細胞腫瘤、肺癌和消化系統(tǒng)腫瘤等具有較豐富的治療經驗。作為研究者參與了10余項國內和國際多中心的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究。參加《臨床腫瘤內科手冊》、《血液病學》、《惡性淋巴瘤》、《肺癌診斷治療學》、《干細胞與腫瘤》、《全國衛(wèi)生專業(yè)技術資格考試指導-腫瘤學》、《中華醫(yī)學百科全書》和《應對淋巴瘤專家談》等多部專著的撰寫。作為負責人參與了包括省部級的科研項目4項。在國內核心期刊發(fā)表論文10余篇。

目的：分析胃彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的臨床特點和預后，以期更好的指導治療。方法：回顧性收集1999年1月至2012年3月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治的初治、胃原發(fā)DLBCL患者的臨床資料，分析其人口學特點、分期、病理診斷、并發(fā)癥、治療和預后等特征。結果：共計納入研究患者126例，中位年齡49（16～81）歲，男女比例為68：58。病理診斷為單純DLBCL 96例、MALT伴大B細胞轉化27例、伴漿樣細胞分化3例。早期患者114例（90.5%），其治療方式包括單純化療37例、化療+放療39例、手術+化療±放療38例。中位隨訪48個月，全組患者PFS和OS分別為75.6%和82.7%，早期和晚期患者的PFS分別為77%和41.7%（P=0.005）。早期患者采用單純化療、化放療聯合和含手術治療的PFS分別為67.3%、77.8%和77.8%（P=0.588）。國際預后指數（IPI）評分為0分、1分和＞1分患者的PFS分別為85.4%，74.4%和55.6%（P=0.011）。Ⅰ期和Ⅱ期患者的PFS分別為81.2%和66.1%（P=0.018）。LDH正常和升高患者的PFS分別為86.6%和63.3%（P=0.006）。病理類型為單純DLBCL和含有MALT成分、生發(fā)中心（GCB）和非生發(fā)中心（non-GCB）、年齡＞60歲等與預后無關。結論：早期病變比例占胃原發(fā)DLBCL患者的絕大多數。早期患者預后良好，手術切除并不能提高療效。早期患者中IPI＞1分、LDH升高和臨床分期II期提示預后不良。

彌漫大B細胞淋巴瘤胃原發(fā)淋巴瘤化療放射治療手術

胃是最常見的結外淋巴瘤原發(fā)部位，絕大部分胃原發(fā)淋巴瘤為B細胞來源，T細胞僅占較少的一部分，其中彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最常見，約占60%，其次是黏膜相關淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤［1-2］。原發(fā)胃DLBCL的預后、含有MALT成分的DLBCL是否與單純DLBCL的預后相似，化放療聯合治療是否優(yōu)于單純化療，以及對于早期胃原發(fā)的DLBCL，R-CHOP方案是否優(yōu)于CHOP方案等問題還有待研究。本文通過分析原發(fā)胃DLBCL的臨床特點、病理特征、治療效果及預后因素，有助于更好的認識和治療這一相對常見的淋巴瘤。

1　材料和方法

1.1患者資料

收集1999年6月至2012年3月就診于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的初治、胃原發(fā)、病理明確診斷為DLBCL或DLBCL伴MALT成份的患者的臨床資料。排除初診時伴有嚴重胃穿孔、出血和一般狀態(tài)差，未能接受有效治療的6例患者。所有患者均至少接受了根治性手術或3個周期以上的化療±放療。隨訪截至時間為2016年3月15日。

分期主要根據CT或PET-CT，以及胃鏡等檢查結果，按照Lugano原發(fā)胃腸道淋巴瘤分期系統(tǒng)［3］，分為ⅠE、ⅡE和Ⅳ期。ⅠE期定義為病變局限于胃內；ⅡE期指病變累及腹腔內淋巴結，或穿透胃壁漿膜層侵及周圍臟器或組織；Ⅳ期指橫膈上淋巴結或播散性結外器官累及。B癥狀定義為不明原因發(fā)熱（＞38℃，≥3天）和盜汗（≥7天），因原發(fā)胃淋巴瘤往往伴有體質量下降，不屬于”不明原因的體質量下降”范疇，在此不定義為B癥狀。

病理組織分型，按照Hans分類系統(tǒng)［4］，對于有CD10、BCL-6和MUM-1/IRF4免疫組織化學結果的患者分為生發(fā)中心B細胞來源（germinal center B cell，GCB）和非生發(fā)中心B細胞來源（non-GCB）。

1.2治療

對于ⅠE/ⅡE期患者，治療方式主要包括手術+化療±放療、化療+放療和單純化療，Ⅳ期患者以化療為主。手術方式主要為胃大部切除，少部分為全胃切除?；煼桨钢饕獮镃HOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）樣或R-CHOP（利妥昔單抗-CHOP）樣方案。單純化療患者的周期數為6～8個周期，聯合放療或手術患者的化療周期數為3～6個周期。放射治療照射野包括全胃、胃周、腹腔及腹膜后淋巴結引流區(qū)，照射劑量40～45 Gy。

1.3統(tǒng)計學分析

應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析?？偵鏁r間（overall survival，OS）是指從疾病確診日期至患者死于任何疾病、最后隨診或截止觀察日期的時間。無進展生存時間（progression free survival，PFS）是指從開始治療至病變復發(fā)或進展的時間。生存率計算用Kaplan-Meier方法，組間生存率比較應用log-rank檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1臨床特點

126例患者的中位發(fā)病年齡49歲，男性為68例，女性為58例。早期患者114例（90.5%），B癥狀少見（4.8%）。胃出血較常見，以單純黑便為主，比例為16.5%；少數患者有嘔血，占5.5%；穿孔相對少見，僅4例（3.1%）。胃鏡下最常見的受侵部位為胃體和胃竇，賁門相對少見。侵透胃漿膜層，累及鄰居臟器或組織的占23%，常見部位依次為胰腺、網膜、小腸、結腸和肝臟（表1）。

2.2病理特點

單純DLBCL為96例（76.2%），含MALT成分為27例（21.4%），3例（2.4%）伴有漿細胞樣分化。86例患者有完整的CD10、BCL-6、MUM-1的免疫組織化學結果，按照Han's標準進行分型，其中non-GCB來源60例（70%），GCB來源26例（30%），GCB來源的26例形態(tài)學上均表現為單純的DLBCL，而non-GCB來源中75%為單純DLBCL形態(tài)，25%為含有MALT成分的DLBCL（表1）。

2.3治療模式

早期患者主要分為3種綜合治療模式，分別為手術+化療±放療37例、化療+放療39例、單純化療37例、單純手術1例（表1）。

2.4生存情況和單因素預后分析

中位隨訪48個月，全組患者4年PFS 75.6%，4年OS 82.7%。114例早期和12例晚期患者的4年PFS分別為77%和41.7%（P=0.005）。對于早期患者，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）增高、國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分＞1分和Ⅱ期與預后差相關。不同的治療模式，包括單純化療、化放療聯合和聯合手術治療患者的PFS無顯著性差異，治療方案中是否聯合利妥昔單抗、生發(fā)中心或非生發(fā)中心來源以及組織學形態(tài)中是否含有MALT成分等患者的PFS無顯著性差異（表2，圖1～5）。

表1　全組患者的臨床特點Table 1　Patient characteristics

表2　胃原發(fā)DLBCL患者的PFS與OS單因素分析結果Table 2　Survival rates at 4 years according to patient characteristics

表2　胃原發(fā)DLBCL患者的PFS與OS單因素分析結果（續(xù)表2）Table 2　Survival Rates at 4 years According to Patient Characteristics

圖1?、衿?、Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期DLBCL患者的PFS生存曲線Figure 1　PFS curves of DLBCL patients at stagesⅠ，Ⅱ，andⅢ/Ⅳ

圖2　早期患者中乳酸脫氫酶（LDH）正常與增高患者的PFS生存曲線Figure 2　PFS curves of early-stage DLBCL patients with or without serum LDH elevation

圖3　早期患者中IPI評分0分、1分與＞1分患者的PFS生存曲線Figure 3　PFS curves of early-stage DLBCL patients with IPI scores 0，1，or more than 1

圖4　早期患者中不同治療方式患者的OS生存曲線Figure 4　OS curves of early-stage DLBCL patients under different therapeutic methods

圖5　早期患者中未用與應用利妥昔單抗患者的PFS生存曲線Figure 5　PFS curves of early-stage DLBCL patients treated with or without rituximab

38例患者出現復發(fā)或治療中進展，中位復發(fā)時間7（0～90）個月，最常見復發(fā)部位依次是胃、淋巴結、中樞神經系統(tǒng)和骨骼。22例患者復發(fā)后死亡，中位復發(fā)至死亡的時間為4.5（0～40）個月。

2.5治療中出現胃出血及穿孔并發(fā)癥的情況

1例患者在化療第1個周期出現急性胃出血，出血量約800 mL，經胃腸減壓、冰鹽水和凝血酶灌胃以及靜脈泵入垂體加壓素和奧曲肽等治療后，約3天出血逐漸停止，繼續(xù)原方案化療未再次出血。無胃穿孔患者。

3　討論

胃腸道是結外淋巴瘤最常見的原發(fā)部位，其中胃原發(fā)淋巴瘤為40%～50%［1-2］，病理類型主要包括DLBCL和MALT淋巴瘤兩大類，DLBCL的發(fā)生率略高于MALT淋巴瘤［1-3］。胃原發(fā)淋巴瘤最常見的癥狀是上腹痛、伴有食欲下降、惡心嘔吐和體質量下降，B癥狀并不常見，本研究中為4.8%，且多發(fā)生于晚期患者。文獻報道胃出血的比例為20%～30%，本研究為22%，以黑便為主；伴有嘔血的大出血少見，占5.5%；穿孔亦少見，占3.1%。最常見的受侵部位是胃竇和胃體，賁門相對少見，僅10例（8%）。原發(fā)胃DLBCL絕大多數為早期，本組患者中I/II期患者的比例達90.5%。

原發(fā)胃的DLBCL從病理類型上，可以分為單純DLBCL和含有MALT成分的DLBCL，后者被認為是從MALT淋巴瘤發(fā)生大細胞轉化而來，因而可稱為繼發(fā)的DLBCL，從發(fā)生比例上，單純DLBCL明顯高于含有繼發(fā)的DLBCL，本組患者中單純DLBCL占76%，MALT繼發(fā)的DLBCL占21%，還有不足3%的患者合并有漿母樣細胞分化，與文獻報道的比例相當［1-2］。如果按照腫瘤細胞的來源進行分類，原發(fā)胃DLBCL多來源于非生發(fā)中心B細胞，本組病例中86例患者具有完整的CD10、BCL-6和MUM-1的免疫組織化學結果，按照Han's標準，non-GCB來源為70%，與MALT淋巴瘤起源于non-GCB相符合的是，本組患者中所有含有MALT成分的DLBCL，均符合non-GCB起源的免疫表型。

早期胃原發(fā)DLBCL的最佳治療模式至今還在探索與爭論之中。歷史上胃淋巴瘤的治療很長一段時間是以手術為基礎，輔以術后的放療或化療。這一治療模式在1980年代末開始受到質疑，隨后的多項隨機對照和回顧性臨床研究中證實，除了少數出現嚴重出血、穿孔和梗阻患者外，手術是不必要的［5-7］。在一項大型的隨機對照臨床研究中［7］，589例原發(fā)胃DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期患者被隨機分為4組，分別接受單純手術、手術+放療、手術+化療和單純化療，結果單純手術和手術+放療組患者的10年無事件生存率（EFS）分別僅為28%和23%，而手術+化療和單純化療組分別為82%和92%。該研究說明，對于原發(fā)胃的DLBCL，單純的局部治療是不夠的，聯合化療可以顯著提高無病生存率，單純化療可以獲得與手術+化療相當的EFS，甚至更高于含手術的治療，這主要是因為手術本身并發(fā)癥導致的死亡。本研究患者中約1/3的患者分別接受了單純化療、放療聯合化療和含手術的治療，結果3組患者的OS分別為79.6%、89.7%和89.3%，統(tǒng)計學上無顯著差異，再次證實了手術并不能改善患者的預后。

與本研究結果相似，多項研究顯示［7-13］采用單純化療或化放療聯合治療，早期的胃原發(fā)DLBCL預后良好，長期無病生存率可達80%～90%。這些研究基本均采用CHOP樣方案，單純化療6個周期或3～4個周期后聯合放療，兩種治療方式的療效相似，整體上與早期DLBCL的治療模式和療效相當［14］。早期胃原發(fā)DLBCL單純化療后的長期生存率可達80%～90%，提示其屬于化療高度敏感腫瘤，因此有研究探索是否可以減少化療周期數而不影響療效［9］，該項研究入組的37例患者中，3個周期化療后86%的患者達到CR，其中9例患者因毒性等因素僅接受了1～4個周期不等的化療，1例患者因非腫瘤因素死亡，其他患者均長期無病生存。

因CHOP方案的有效率已很高，在CHOP方案基礎上聯合利妥昔單抗是否可以進一步提高療效，尚無定論?，F有R-CHOP對比CHOP方案治療早期胃原發(fā)DLBCL的研究均為小樣本回顧性分析，一項日本的稍大樣本研究［12］，總計納入了93例患者，采用CHOP和R-CHOP方案治療的分別為38例和55例，中位隨訪48個月，兩組患者無論在CR率、EFS和OS方面均無顯著性差異。本研究中接受CHOP和RCHOP方案治療的患者分別為52例和61例，同樣兩者的PFS和OS均差異無統(tǒng)計學意義，但從生存曲線看，R-CHOP具有優(yōu)于CHOP方案的趨勢。聯合利妥昔單抗是否可以提高療效，或減少化療周期數，還需要大樣本臨床研究的證實。

晚期患者的預后顯著劣于早期患者，本研究中早晚期患者的4年PFS分別為77%和41.7%（P=0.005）。在早期患者中，IPI評分可以預測預后，評分為0～1分患者預后的預后顯著優(yōu)于＞1分的患者，單因素分析顯示，分期為Ⅱ期和LDH增高，與預后不良顯著相關，這與一項大樣本的研究結果相似［15］。該研究分析了312例原發(fā)胃DLBCL，結果認為IPI評分可以預測預后，并根據IPI評分，無論分期早晚，可以將患者分為3個預后分組，0～1分、2分和3～5分患者的5年生存率分別為89.5%、63%和40%，本研究中此3組患者的4年PFS分別為85.4%、74.4%和55.6%。

原發(fā)胃DLBCL以早期病變常見，采用化放療聯合或單純化療可取得與手術為主的治療相同的療效，且生活質量更高、并發(fā)癥更少。早期原發(fā)胃DLB?CL預后良好，IPI＞1分，LDH升高和分期為II期與預后不良相關。聯合利妥昔單抗治療是否可以提高療效，還有待證實。

［1］ Isaacson PG，Norton AJ.Malignant lymphoma of the gastrointesti-nal tract.In Isaacson PG，Norton AJ（eds）:Extranodal Lymphomas［J］. Edinburgh-New York:Churchill Livingstone，1994:15-66.

［2］ Ferrucci PF，Zucca E.Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment:what has changed over the past 10 years［J］？Brit J Haematol，2006，136:521-538.

［3］Cheson B，Fisher R，Barrington S，et al.Recommendations for initial evaluation，staging and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma-the Lungano classification［J］.J Clin Oncol，2014，32（27）:3059-3067.

［4］ Hans CP，Weisenburger DD，Greiner TC，et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry of diffuse using a tissue microarray［J］.Blood，2004，103（1）:275-282.

［5］Koch P，Valle F，Berdel WE，et al.Primary gastrointestinal Non-Hodgkin's lymphoma:II.combined surgical and conservative or conservative management only in localized gastric lymphoma-results of the prospective German Multicenter study GIT NHL 01/92［J］.J Clin Oncol，2001，19（18）:3874-3883.

［6］ Koch P，Probst A，Berdel WE，et al.Treatment results in localized primary gastric lymphoma:data of patients registered within the German multicenter study（GIT NHL 02/96）［J］.J Clin Oncol，2005，23 （28）:7050-7059.

［7］Aviles A，Nambo J，Neri N，et al.The role of surgery in primary lymphoma，results of a controlled clinical trial［J］.Ann Surg，2004，240（1）: 44-50.

［8］Ishikura S，Tobinai K，Ohtsu A，et al.Japanese multicenter phase II study of CHOP followed by radiotherapy in stage I-II，diffuse large B cell lymphoma of the stomach［J］.Cancer Sci，2005，96（6）:349-352.

［9］Raderer M，Chott A，Drach J，et al.Chemotherapy for management of localized high-grade gastric B-cell lymphoma:how much is necessary［J］？Ann Oncol，2002，13（7）:1094-1098.

［10］Tanaka T，Shimada K，Yamamoto K，et al.Retrospective analysis of primary gastric diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: a multicenter study of 95 patients in Japan［J］.Ann Hematol，2012，91（3）:383-390.

［11］Sohn BS，Kim，SM，Yoon DH，et al.The comparison between CHOP and R-CHOP in primary gastric diffuse large B cell lymphoma［J］. Ann Hematol，2012，91（11）:1731-1739.

［12］Binn M，Ruskone-Fourmestraux A，Lepage E，et al.Surgical resection pluschemotherapy versus chemotherapy alone:comparison of two strategies totreat diffuse large B-cell gastric lymphoma［J］.Ann Oncol，2003，14（12）:1751-1757.

［13］Liu X，Fang H，Tian Y，et al.Intensity modulated radiation therapy for early-stage primary gastric diffuse large B-cell lymphoma:dosimetric analysis，clinical outcome，and quality of Life［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，95（2）:712-720.

［14］Miller TP，Dahlberg S，CassadyR，et al.Chemotherapy Alone Compared with Chemotherapy plus Radiotherapy for Localized Intermediate-and High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma［J］.N Engl J Med，1998，339（1）:21-26.

［15］Cortelazzo S，Rossi A，Roggero E，et al.Stage-modified international prognostic index effectively predicts clinical outcome of localized primary gastric diffuse large B-cell lymphoma［J］.Ann Oncol，1999，10（10）:1433-1440.

（2016-05-02收稿）

（2016-06-10修回）

Retrospective analysis of the clinical features and prognostic factors of 126 patients with primary gastric diffuse large B-cell lymphoma

Yan QIN，Xiaohui HE，Shengyu ZHOU，Peng LIU，Jianliang YANG，Changgong ZHANG，Sheng YANG，Lin GUI，Yuankai SHI
Correspondence to:Yuankai SHI；E-mail:syuankai@cicams.ac.cn
Department of Medical Oncology，Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs，National Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

Objective:Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma（PGLBCL）is a highly common subtype of extranodal non-Hodgkin lymphoma.We analyzed the disease's clinical features and prognosis to guide better treatment.Methods:We retrospectively collected data from PGLBCL cases seen from January 1999 to March 2012 in one cancer center.We then analyzed the demographic characteristics，clinical stage，histological diagnosis，complications，treatment，and prognostic characteristics of such patients.Results:A total of 126 patients with median age of 49 years old（range:16-81 years）were included in the study.The male-to-female ratio was 68:58.A total of 96 patients were pathologically diagnosed with pure diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL），27 with mucosa-assouated lymphoid （MALT）component，and 3 with plasmacytoid differentiation.Meanwhile，90%of the patients were in the early stage of the disease. For the early-stage patients，treatment strategy included surgery+chemotherapy±radiotherapy for 38 cases，chemoradiotherapy for 39 cases，chemotherapy alone for 37 cases，and surgery alone for 1 case.Under a median follow up of 48 months，the 4-year progression free survival（PFS）and overall ourvival（OS）rate of the whole group were 75.6%and 82.7%，respectively.PFS rates for early and advanced stage patients were 77%and 41.7%（P=0.005），respectively.For the early-stage patients treated with chemotherapy alone，chemoradiotherapy，and surgery with therapy，the PFS rates were 67.3%，77.8%，and 77.8%（P=0.588），respectively.The patients withinternational prognostic index（IPI）score of 0，1，and＞1 achieved PFS of 85.4%，74.4%，and 55.6%（P=0.011），respectively.The PFS rates were 81.2%and 66.1%（P=0.018）for stagesⅠandⅡ，respectively，and 86.6%and 63.3%（P=0.006）for the normal and elevated LDH levels，respectively.The pathological type of pure DLBCL or a MALT component，GCB or non-GCB origin，and age more than 60 years old were not associated with prognosis.Conclusion:The majority of the PGLBCL patients were in the early stage of disease，but the outcome of early-stage disease was favorable.Surgery did not improve outcomes.Univariate analysis demonstrated that IPI score＞1，stageⅡdisease，and elevated LDH levels were associated with poor prognosis in the early-stage patient.

diffuse large B-cell lymphoma，primary gastric lymphoma，chemotherapy，radiotherapy，surgery

石遠凱syuankai@cicams.ac.cn

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.500

國家癌癥中心/北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室（北京市100021）