張慕晨　趙維蒞

·淋巴瘤專欄·

B細(xì)胞淋巴瘤之治療展望

張慕晨趙維蒞

趙維蒞教授，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者，享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家，新世紀(jì)百千萬人才工程國(guó)家級(jí)人選?，F(xiàn)任上海血液學(xué)研究所副所長(zhǎng)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科副主任，兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)委員，中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)副秘書長(zhǎng)、常委，Pathobiology、Biomarker Res、《中華血液學(xué)雜志》、《白血病淋巴瘤》、《臨床血液學(xué)雜志》編委。致力于淋巴細(xì)胞惡性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，在Nature Genetics、Autophagy、Blood、Leukemia等國(guó)內(nèi)外血液學(xué)權(quán)威雜志發(fā)表論著60余篇，總影響因子超過300分，近5年引證超過1 000次。相關(guān)成果獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)和華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)（第一完成人）。獲得國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)，主持國(guó)家863重大項(xiàng)目1項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金和省部級(jí)重點(diǎn)項(xiàng)目多項(xiàng)。先后榮獲“教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才”、“上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎(jiǎng)”、“上海市曙光學(xué)者”、“上海市領(lǐng)軍人才”、“上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人”、“上海市三八紅旗手標(biāo)兵”、“上海市五四青年獎(jiǎng)?wù)隆薄ⅰ叭珖?guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者”等多項(xiàng)榮譽(yù)。

B細(xì)胞淋巴瘤是惡性B細(xì)胞單克隆擴(kuò)增的一組異質(zhì)性腫瘤，約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的85%。以利妥昔單抗為代表的免疫治療聯(lián)合化療在B細(xì)胞淋巴瘤治療中獲得了巨大成功，患者生存期得到顯著改善，但仍有部分復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展。隨著研究和治療水平的提高，新的靶向藥物不斷研發(fā)和臨床應(yīng)用，自體造血干細(xì)胞移植、細(xì)胞免疫治療、放射免疫治療在血液系統(tǒng)腫瘤中獲得較大的進(jìn)展，給B細(xì)胞淋巴瘤的治療提供了更多的選擇，本文就其最新治療研究進(jìn)行綜述，并探討未來治療的發(fā)展方向。

B細(xì)胞淋巴瘤單克隆抗體靶向治療干細(xì)胞移植細(xì)胞免疫治療放射免疫治療

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一組原發(fā)于淋巴結(jié)和其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。WHO將NHL分為不同的類型［1］。B細(xì)胞來源的淋巴瘤是最常見的NHL亞型，約占85%［2］。B細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速度可分為3類：1）惰性B細(xì)胞淋巴瘤：主要包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）1-3A級(jí)、邊緣帶淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）；2）侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤：主要包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）；3）高度侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤：主要包括B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。

1　初治B細(xì)胞淋巴瘤治療方案

長(zhǎng)期以來，CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）被認(rèn)為是大多數(shù)侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但治愈率不高。1997年利妥昔單抗（ritux?imab，R）批準(zhǔn)用于淋巴瘤的治療后，尤其是表達(dá)CD20分子的成熟B細(xì)胞淋巴瘤患者接受以利妥昔單抗聯(lián)合化療（如R-CHOP等）為主的綜合治療，完全緩解（complete remission，CR）率可達(dá)76%［2］。利妥昔單抗聯(lián)合化療成為大多數(shù)B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案。

雷那度胺（lenalidomide）屬第二代免疫調(diào)節(jié)物，具有更強(qiáng)的血管生成抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，目前被批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)療法治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的MCL患者。雷那度胺聯(lián)合利妥昔單抗（R2方案）作為惰性B細(xì)胞淋巴瘤的初治方案獲得了巨大成功，客觀反應(yīng)率（ob?jective response rate，ORR）可達(dá)90%［3］。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）是一種雙功能烷化劑，具有抗腫瘤和殺傷細(xì)胞作用。苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR方案）治療惰性B細(xì)胞淋巴瘤或MCL，與傳統(tǒng)的RCHOP/R-CVP（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案相比，ORR和CR率均提高，而且各種毒副反應(yīng)率低，患者生存質(zhì)量更高［4-5］。這些重要的發(fā)現(xiàn)將進(jìn)一步推動(dòng)R2方案和BR方案作為一線治療在一些患者中的應(yīng)用。

近年來多個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確立了大劑量強(qiáng)化化療在MCL和高度侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤治療中的地位，R-HyperCVAD/MA（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）/（氨甲蝶呤、阿糖胞苷）方案可以延長(zhǎng)治療失敗時(shí)間和提高生存率［6-7］。但這種療法伴有明顯的不良反應(yīng)，特別是對(duì)65歲以上的老年人，因此只推薦應(yīng)用耐受性較好的年輕患者。

2　復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的治療

利妥昔單抗聯(lián)合化療顯著改善了B細(xì)胞淋巴瘤患者的CR率和預(yù)后生存，然而由于B細(xì)胞淋巴瘤的高度異質(zhì)性，其治療效果及預(yù)后也顯示出不同。因腫瘤耐藥導(dǎo)致的復(fù)發(fā)和難治仍是治療失敗的主要原因，因此復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤也成為當(dāng)前基礎(chǔ)和治療研究的重點(diǎn)及焦點(diǎn)問題之一。

2.1單克隆抗體

2.1.1新型CD20單克隆抗體CD20是一類表達(dá)于所有成熟B細(xì)胞的表面抗原，目前認(rèn)為其與B細(xì)胞的活化、增殖、分化和調(diào)節(jié)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，CD20亦表達(dá)于成熟B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞，為其治療提供了理想靶點(diǎn)［8］。奧法單抗（ofatumumab）、維妥珠單抗（veltuzum?ab）和奧瑞珠單抗（ocrelizumab）同屬第二代CD20單克隆抗體，是人源化的抗CD20抗體。奧法單抗較利妥昔單抗具有更強(qiáng)的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒（comple?ment-dependent cytotoxicity，CDC）效應(yīng)和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒（antibody-dependent cellular cyto?toxicity，ADCC）效應(yīng)。維妥珠單抗較利妥昔單抗CDC效應(yīng)強(qiáng)，而解離率低。奧瑞珠單抗與Fc受體結(jié)合的親和力較利妥昔單抗高，ADCC效應(yīng)更強(qiáng)［9］。目前針對(duì)第二代CD20單克隆抗體治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，與利妥昔單抗相比藥物毒性相當(dāng)，有效性更好［10-14］。

2.1.2CD22單克隆抗體CD22是一類可與B細(xì)胞受體（B-cell receptor，BCR）耦聯(lián)的跨膜蛋白，不僅表達(dá)于正常成熟B細(xì)胞，也在B細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中存在一定的表達(dá)。研究表明，60%～80%的B細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)CD22。依帕珠單抗（epratuzumab）是一種人源化抗CD22的IgG1型抗體，與CD22結(jié)合后迅速內(nèi)在化，具有強(qiáng)烈的CDC效應(yīng)、ADCC效應(yīng)和直接細(xì)胞毒效應(yīng)［9］。依帕珠單抗單藥治療B細(xì)胞淋巴瘤，在FL患者中的ORR最高，為24%，與利妥昔單抗治療FL療效提升，ORR為88.2%，其中CR率為42.4%［15-16］。2.1.3CD19單克隆抗體CD19表達(dá)于多種惡性B細(xì)胞表面，包括來源于B細(xì)胞前體細(xì)胞的淋巴瘤，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)閾值，也是BCR信號(hào)通路的協(xié)同激活分子［9］。MEDD-551是一種人源化抗CD19單克隆抗體，與其結(jié)合后亦迅速產(chǎn)生內(nèi)在化效應(yīng)，作為單藥治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤，在FL、CLL、DLBCL中的ORR分別為31%、24%、24%［17］。

2.1.4CD40單克隆抗體CD40是一類腫瘤壞死因子受體，與細(xì)胞的增殖分化有關(guān)，在超過90%惡性B淋巴細(xì)胞表面可以檢測(cè)到表達(dá)［9］。CD40與其相關(guān)配體作用促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，并能抑制惡性B細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)惡性細(xì)胞的凋亡。研究表明，達(dá)西珠單抗（dacetuzumab）表現(xiàn)出了與利妥昔單抗和吉西他濱的協(xié)同作用［18］。達(dá)西珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗及吉西他濱治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，ORR為47%［19］。

2.1.5雙特異性單抗蘭妥莫單抗（blinatumomab）是一種抗CD3和CD19的雙特異性單克隆抗體，通過誘導(dǎo)CD3+T細(xì)胞作用于表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，是單克隆抗體與細(xì)胞治療相結(jié)合的全新免疫治療方法。Goebeler等［20］報(bào)道的蘭妥莫單抗治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究結(jié)果顯示，76例患者中ORR為69%，其中DLBCL患者的ORR為55%。

2.1.6其他單克隆抗體細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death 1，PD-1）是T細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子，抑制T細(xì)胞在免疫應(yīng)答反應(yīng)中的激活，可能為腫瘤細(xì)胞提供免疫逃逸導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［21］。以CTLA-4、PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)可喚起機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，對(duì)抗腫瘤治療有重要的意義。PD-1的配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，其抗體可以起到相同的作用。CTLA-4抗體ipili?mumab治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在18例患者中，1例DLBCL患者達(dá)CR并維持2.5年，1例FL患者達(dá)部分緩解（partial re?mission，PR）并維持1.5年［22］。Chen等［23］指出，PD-1的配體PD-L1僅在原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、EB病毒陽(yáng)性的DLBCL、T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤等亞型中表達(dá)，這對(duì)患者的篩選具有指導(dǎo)意義。

2.2靶向藥物

2.2.1組蛋白去乙?；敢种苿┙M蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）是一類鋅離子依賴性的金屬蛋白酶，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、血管生成、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)等，可能在維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)藥物的耐藥性方面起著重要作用。因此，HDAC抑制劑成為腫瘤獲得性耐藥的治療中一個(gè)非常吸引人的策略。臨床前研究顯示在體外環(huán)境下，HDAC抑制劑vorinostat可使對(duì)利妥昔單抗產(chǎn)生耐藥的復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤腫瘤細(xì)胞恢復(fù)化療藥物敏感性［24］。vorinostat極有希望重建侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤對(duì)化療藥物的敏感性，其抗淋巴瘤作用值得進(jìn)一步研究。西達(dá)苯胺（chidamide）是全球首個(gè)獲批上市的選擇性HDAC抑制劑，用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤顯示出良好療效。目前，西達(dá)苯胺針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的療效仍在探究中，其聯(lián)合VDDT（長(zhǎng)春瑞濱、脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松、薩利多安）治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT02733380即將開展。

2.2.2信號(hào)通路靶向治療1）布魯頓酪氨酸激酶抑制劑：布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）屬非受體酪氨酸蛋白激酶家族，是BCR介導(dǎo)的信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶。BCR信號(hào)通路通過激活下游的NF-κB（nuclear factor-κB）、AKT/PKB（protein ki?nase B）等，在成熟B細(xì)胞以及惡性B細(xì)胞的活化、增殖、遷移過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)BCR信號(hào)通路在MCL中異?；罨?，BCR信號(hào)通路的慢性活化也是活化的B細(xì)胞（activated B cell-like，ABC）亞型DLBCL的發(fā)病機(jī)制之一。BTK抑制劑ibrutinib可以抑制淋巴瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MCL的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，111例患者中ibrutinib單藥治療的反應(yīng)率為68%，其中CR率為21%，預(yù)估中位緩解時(shí)間（response duration）17.5個(gè)月，預(yù)估中位無進(jìn)展生存期（progression-free sur?vival，PFS）13.9個(gè)月［25］。另一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性DL?BCL的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，29例ABC亞型DLBCL患者中，10例對(duì)ibrutinib單藥治療有效［26］。目前該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)。

2）脾酪氨酸激酶抑制劑：脾酪氨酸激酶（spleen tyro?sine kinase，SYK）也是BCR信號(hào)通路的組成部分，SYK活化可導(dǎo)致許多重要的參與B細(xì)胞淋巴瘤中細(xì)胞增殖與存活的蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化。fostama?tinib是一種口服SYK抑制劑，在23例DLBCL患者中ORR達(dá)22%，這些患者的病理亞型未分類［27］。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了68例DLBCL患者，其中58%為B細(xì)胞生發(fā)中心（germinal center B cell-like，GCB）亞型，30%為ABC亞型，余12%無法分類，68例患者中ORR僅為3%［28］。體外研究證明fostamatinib 對(duì)GCB和ABC亞型淋巴瘤細(xì)胞均有殺傷效應(yīng)［29］，這提示了fostamatinib可能是通過作用于SYK之外的激酶發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）相關(guān)激酶超家族成員，可整合營(yíng)養(yǎng)、能量及生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞外信號(hào)，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成和細(xì)胞凋亡等生物過程，在細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。PI3K激活后通過AKT可以使mTOR表達(dá)增加。PI3K/AKT/mTOR通路的異常激活在腫瘤中廣泛存在，mTOR抑制劑用于腫瘤治療的研究剛剛起步。mTOR抑制劑temsirolimus聯(lián)合R-DHAP（順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，ORR及PFS均提高［30］。

2.2.3Bcl-2抑制劑Bcl-2蛋白作用于細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性信號(hào)通路，表達(dá)于非成熟和記憶性B細(xì)胞，具有抗凋亡功能，t（14；18）染色體異位導(dǎo)致其表達(dá)持續(xù)性增加，從而導(dǎo)致腫瘤B細(xì)胞明顯增值［31］。大部分B細(xì)胞淋巴瘤都有Bcl-2的異常高表達(dá)。Bcl-2抑制劑obatoclax mesylate對(duì)NHL患者有一定的療效，可以重建腫瘤對(duì)放、化療的敏感性。

2.2.4蛋白酶體抑制劑泛素-蛋白酶體通路（ubiq?uitin-proteasome system，UPS）是蛋白質(zhì)的選擇性降解中一項(xiàng)非常重要的機(jī)制，蛋白酶體抑制劑通過阻斷UPS，影響細(xì)胞內(nèi)多個(gè)周期蛋白的降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，體內(nèi)外研究已顯示蛋白酶體抑制劑具有廣泛抗腫瘤作用。一項(xiàng)應(yīng)用硼替佐米與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性惰性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究顯示，60例患者的中位隨訪期為30個(gè)月，ORR為70%，CR率為31.7%，2年總生存期（overall survival，OS）率和PFS率分別為75.0%和41.0%，患者總體反應(yīng)良好，藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率低［32］。

2.3自體造血干細(xì)胞移植

自體造血干細(xì)胞移植（auto-hematopoietic stem cells transplantation，AUTO-SCT）技術(shù)的核心是首先采集患者自身的造血干細(xì)胞，進(jìn)行體外凍存，待患者經(jīng)過大劑量化療或聯(lián)合全身放療或全淋巴結(jié)放療后將其回輸至患者體內(nèi)，使患者的造血和免疫功能得以恢復(fù)和重建，從而在保證患者安全的前提下，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞。

DLBCL是最常見的侵襲性NHL。PARMA研究結(jié)果確立了AUTO-SCT對(duì)于復(fù)發(fā)的侵襲性NHL的治療價(jià)值［33］，成為年輕的化療敏感復(fù)發(fā)NHL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。Stiff等［34］報(bào)道了Ⅲ期臨床試驗(yàn)SWOG9704，在397例經(jīng)（R）CHOP誘導(dǎo)緩解的年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（age-adjusted international index，aaIPI）高?；蚋咧形５那忠u性NHL患者中，對(duì)照組繼續(xù)予3個(gè)周期誘導(dǎo)化療，移植組予1個(gè)周期化療后續(xù)貫AUTO-SCT，對(duì)比療效顯示，移植組較對(duì)照組有PFS優(yōu)勢(shì)，2年P(guān)FS率分別為69%和55%（P=0.005）。初發(fā)的高?；蚋咧形Ｇ忠u性NHL患者可以從AUTOSCT治療中生存獲益。

FL占所有惰性淋巴瘤的60%?；?003年報(bào)道的CUP研究結(jié)果［35］，目前普遍認(rèn)同AUTO-SCT是復(fù)發(fā)FL的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療。Pettengell等［36］報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，大劑量化療后AUTO-SCT+利妥昔單抗維持治療可明顯延長(zhǎng)復(fù)發(fā)FL患者的PFS（54%vs. 37%，P=0.012），但不能提高OS率。

MCL生物學(xué)行為和自然病程具有侵襲性特征，而對(duì)治療的反映類似于惰性淋巴瘤?；颊呓邮軅鹘y(tǒng)化療后容易復(fù)發(fā)，難以治愈。Fenske等［37］對(duì)于患者的最佳移植時(shí)機(jī)進(jìn)行探索，對(duì)于化療敏感的MCL患者，首次達(dá)CR后行AUTO-SCT能提高治療效果。

2.4細(xì)胞免疫治療

2.4.1樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞（dendritic cells，DC）是目前已知最重要的抗原提呈細(xì)胞，在特異性T細(xì)胞的反應(yīng)中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。目前應(yīng)用不同種類DC疫苗的臨床試驗(yàn)已應(yīng)用到包括血液惡性腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤。Abediankenari等［38］從DLBCL患者的外周血中獲得單核細(xì)胞制成DC疫苗，予皮下注射，7天后患者的LDH水平降低，CD8+T細(xì)胞水平較注射前上升。DC細(xì)胞免疫治療可能為化療不敏感的淋巴瘤患者提供新的治療選擇。

2.4.2細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIK）是一組體外誘導(dǎo)的以CD3+CD56+T細(xì)胞為主的異質(zhì)細(xì)胞群。老年患者輸注自體CIK后，血清β2-微球蛋白及LDH的水平均明顯降低，CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+T細(xì)胞水平明顯升高，且患者癥狀減少，生存質(zhì)量提高［39］。

DC與CIK細(xì)胞共同培養(yǎng)，增強(qiáng)抗原提呈能力的同時(shí)，既能發(fā)揮DC介導(dǎo)的組織相容性抗原（major histocompatibility complex，MHC）限制性細(xì)胞毒作用，又能發(fā)揮CIK介導(dǎo)的非MHC限制性細(xì)胞毒作用。

2.4.3嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）是一種由腫瘤相關(guān)抗原識(shí)別部分和T細(xì)胞活化部分組成的融合蛋白。具有高度特異性、非MHC限制性及強(qiáng)烈而持久的殺瘤效應(yīng)［40］。通過基因修飾表達(dá)CARs的T細(xì)胞稱為CAR-T細(xì)胞，由于淋巴瘤表面表達(dá)CD19、CD20等特異性抗原，為CAR-T細(xì)胞技術(shù)提供了免疫治療靶點(diǎn)。2015年Kochenderfer等［41］首次報(bào)道了CD19CAR-T治療DLBCL獲得成功，所有患者均接受環(huán)磷酰胺和福達(dá)拉濱預(yù)處理，9例患者中4例達(dá)CR的患者均為化療失敗的DLBCL，緩解已達(dá)9～22個(gè)月。一項(xiàng)針對(duì)CD20CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT01735604正在進(jìn)行。

2.5放射免疫治療

放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）利用抗體的導(dǎo)向作用，引導(dǎo)放射性核素對(duì)具有特異抗原的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向殺傷。其優(yōu)點(diǎn)是可以保護(hù)正常組織，減少不良反應(yīng)的發(fā)生［42］。核素131I和90Y在RIT的研究及應(yīng)用中最為普遍。Halid等［43］應(yīng)用RIT治療B細(xì)胞淋巴瘤患者（其中52%為FL、46%為DLBCL、且98%為復(fù)發(fā)/難治性），ORR為74%，其中CR率為44%，OS為48個(gè)月。

3　結(jié)語

B細(xì)胞淋巴瘤是一種生物學(xué)和臨床表現(xiàn)多樣的疾病。目前的治療以化療聯(lián)合免疫治療為主，對(duì)于部分高危患者可序貫造血干細(xì)胞移植治療。隨著對(duì)腫瘤分子、免疫表型、內(nèi)在發(fā)生機(jī)制和其外在微環(huán)境的研究不斷深入，越來越多靶向治療新藥和免疫療法的產(chǎn)生，使B細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)入了腫瘤分子時(shí)代。然而治愈B細(xì)胞淋巴瘤仍具有很大的挑戰(zhàn)性，未來仍需開展大量前瞻性臨床試驗(yàn)繼續(xù)深入研究，使新的藥物和治療手段在淋巴瘤綜合治療中發(fā)揮更大的作用，改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。同時(shí)需考慮患者本身的因素包括年齡和耐受性等，根據(jù)分型、預(yù)后分層因素，制定合理的個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療方案。

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（2016-04-20收稿）

（2016-05-25修回）

張慕晨專業(yè)方向?yàn)榱馨土龅呐R床和基礎(chǔ)研究。

E-mail：zhangmuchen@126.com

Perspective on B-cell lymphoma treatment

Muchen ZHANG，Weili ZHAO
Correspondence to:Weili ZHAO；E-mail:zhao.weili@yahoo.com
Department of Hematology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

B-cell lymphoma is a heterogeneous group of disorders involving malignant proliferation of B lymphocytes，accounting for approximately 85%of non-Hodgkin lymphoma.Combined use of rituximab and chemotherapy remarkably improves the survival of patients with B-cell lymphoma.Despite the increase in treatment response，some patients suffer relapsed or refractory lymphoma.Numerous novel treatment options have been developed in pre-clinical and clinical practice，including targeted therapies，auto-hematopoietic stem cell transplantation，cellular immunotherapy，and radioimmunotherapy.This review describes recent advances in B-cell lymphoma treatment and discusses future perspectives.

B-cell lymphoma，monoclonal antibody，targeted therapy，stemcell transplantation，cellular immunotherapy，radioimmunotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.496

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科（上海市200025）

趙維蒞zhao.weili@yahoo.com