馮帆　李志銘

·淋巴瘤專欄·

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型的診斷與治療進(jìn)展

馮帆李志銘

李志銘，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科淋巴瘤區(qū)區(qū)長(zhǎng)。兼任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)常委。擅長(zhǎng)淋巴瘤、頭頸癌等腫瘤的內(nèi)科治療。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后基金、廣東省自然科學(xué)基金等19項(xiàng)。參與主編《腫瘤生物治療學(xué)》。出版專著5部，發(fā)表論文50余篇，其中SCI收錄論文40余篇。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）的一種少見(jiàn)亞型，其侵襲性強(qiáng)且預(yù)后較差。ENKL主要發(fā)生于鼻腔，其次是皮膚、胃腸道等。該病以血管的侵犯和組織破壞為主要病理學(xué)表現(xiàn)。ENKL與EBV的感染密切相關(guān)，EBV水平對(duì)其輔助診斷有重要的意義。NK/T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志物和特異性遺傳學(xué)改變也可以幫助診斷該病。目前對(duì)于ENKL的治療尚在討論中，雖然對(duì)早期患者采用放療±化療聯(lián)合治療，以及對(duì)中晚期患者采用以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療和造血干細(xì)胞移植得到了一定療效，但仍需進(jìn)一步的研究探索以形成規(guī)范的治療原則。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型診斷治療

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL）屬于非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）的一種少見(jiàn)的特殊類型，其發(fā)病構(gòu)成占NHL的5%～18%。ENKL來(lái)源于真正的NK細(xì)胞或NK樣T細(xì)胞，好發(fā)于中青年，男女比例約為2：1～4：1，中位發(fā)病年齡為46歲。歐洲和北美洲罕見(jiàn)，但亞洲常見(jiàn)，特別是中國(guó)、韓國(guó)、日本。ENKL是惡性程度高且侵襲性強(qiáng)的病種，預(yù)后較差［1］。近年來(lái)，隨著發(fā)病人數(shù)增加，該病逐漸引起了人們的重視，相關(guān)研究也取得了一定的進(jìn)展，本文對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1　診斷

1.1臨床特點(diǎn)

ENKL多發(fā)生于鼻部，其次為咽、扁桃體，鼻外部位常發(fā)生于皮膚、胃腸道等，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)，很少累及淋巴結(jié)。原發(fā)于鼻腔的病例，表現(xiàn)為上呼吸消化道的破壞性損傷，可伴有面部深部結(jié)構(gòu)的穿孔、上顎的破壞或眼眶的侵犯［2］。最常見(jiàn)的臨床癥狀為鼻塞、流涕、鼻出血和局部腫脹、糜爛、壞死，進(jìn)而形成潰瘍和肉芽腫；晚期可出現(xiàn)硬腭穿孔、眼球突出、面部腫脹、顱神經(jīng)麻痹等。原發(fā)于鼻外的病例，其臨床表現(xiàn)由受累部位決定。該病極易復(fù)發(fā)，常伴有噬血細(xì)胞綜合征。

1.2免疫表型和基因克隆性重排

ENKL的絕大部分起源于NK細(xì)胞，少數(shù)起源于T細(xì)胞。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞與正常NK細(xì)胞類似，在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)CD56、CD3和TIA-1、顆粒酶B、穿孔素等，而極少在細(xì)胞表面表達(dá)CD3、CD4、CD5和CD8。當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)CD3、TCRαβ或TCRγδ，或者存在TCR基因重排時(shí)，則該腫瘤來(lái)源于T細(xì)胞［3］。通過(guò)檢測(cè)這些腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)和分布，既有助于ENKL的診斷，又能了解T細(xì)胞抗腫瘤免疫的情況，從而判斷淋巴瘤的預(yù)后并指導(dǎo)治療。另外，該病幾乎所有病例均可檢出EB病毒（EBV）感染，故EBER陽(yáng)性對(duì)EN?KL的診斷也有一定的參考價(jià)值。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)別ENKL患者腫瘤細(xì)胞表面可共表達(dá)CD20，這種異常的免疫表型很可能表明了克隆的演變，但由于病例太少，目前尚不能確定CD20的共表達(dá)是否與預(yù)后有關(guān)［4-5］。

1.3EBV相關(guān)性

ENKL與EBV的感染密切相關(guān)。研究顯示，LMP1在ENKL中表達(dá)明顯增高［6-7］。LMP1既可以激活NF-κB途徑，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；又可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子水平，參與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。LMP1可以作為診斷和評(píng)估ENKL預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，但其陽(yáng)性率較低。而EBER原位雜交檢測(cè)則有80%～100%患者呈陽(yáng)性，是實(shí)際工作中診斷ENKL有力的輔助檢查。另外，腫瘤細(xì)胞釋放的EBV-DNA片段可以在血清中檢測(cè)到。研究表明，血清EBV-DNA拷貝數(shù)與LDH呈正相關(guān)，可以很好地反映腫瘤負(fù)荷［8-10］，提示患者病情；治療有效的患者血清EBV-DNA拷貝數(shù)明顯下降［10］，臨床上通常采用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EBV-DNA拷貝數(shù)來(lái)輔助評(píng)估療效。NCCN指南也明確指出，外周血EBV-DNA拷貝數(shù)≥6.1×107拷貝/mL時(shí)，提示預(yù)后不良。因此，EBV-DNA拷貝數(shù)已經(jīng)成為了ENKL患者的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，在監(jiān)測(cè)病情、評(píng)價(jià)療效、判斷預(yù)后方面均表現(xiàn)出了很高的價(jià)值。

1.4遺傳特征

過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)的異常染色體有1p、6p、11q、12q、17q、20q和Xp的獲得性改變及6q、11q、13q和17p的缺失。其中約90%病例出現(xiàn)6q的缺失，導(dǎo)致該區(qū)域FOXO3、ATG5、AIM1、PRDM1和HACE1等抑癌基因的表達(dá)下調(diào)，引起腫瘤發(fā)生［11-12］。ENKL也與p53的異常有關(guān)，其高表達(dá)可能與腫瘤的增殖和惡性程度相關(guān)，而功能缺失則與腫瘤對(duì)化療的抗拒有關(guān)［13］。近年來(lái)，有研究對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的基因突變進(jìn)行了鑒定，結(jié)果顯示高頻突變通常發(fā)生于RNA解旋酶基因DDX3X、腫瘤抑制因子（如TP53、MGA）、JAK-STAT通路分子（如STAT3、STAT5B）、表觀遺傳修飾基因（如MLL2、ARID1A、EP300和ASXL3）［14］。還有研究指出，BCOR的異常突變?cè)贓NKL中也較為常見(jiàn)［3，15］。隨著檢測(cè)技術(shù)的提高，更多與ENKL相關(guān)的基因突變正在被發(fā)現(xiàn)。這些特征性遺傳學(xué)改變既可以為診斷提供有用的標(biāo)志物，也可以為靶向治療提供潛在的靶點(diǎn)，是未來(lái)個(gè)體化治療發(fā)展的新方向。

1.5分期

ENKL的分期沿用Ann Arbor系統(tǒng)。但為了更加準(zhǔn)確地對(duì)該病的預(yù)后作出預(yù)測(cè)并更有針對(duì)性地進(jìn)行治療，中山大學(xué)腫瘤防治中心提出了適用于該病的新分期系統(tǒng)。Ⅰ期：鼻咽狹窄損害或鼻咽無(wú)局部浸潤(rùn)（鼻竇或骨或皮膚侵襲）；Ⅱ期：局部病變伴隨局部侵襲；Ⅲ期：局部病變伴隨有區(qū)域淋巴結(jié)受累（頸部淋巴結(jié)）；Ⅳ期：彌漫性疾?。M膈兩側(cè)淋巴結(jié)腫大，多發(fā)性結(jié)節(jié)）。該研究比較了兩種分期方式患者的生存期，結(jié)果表明新的分期方式有更平衡的分布和優(yōu)越的預(yù)后差異，特別適用于ENKL，具有更大的實(shí)用價(jià)值［16］。

2　治療

由于ENKL相對(duì)少見(jiàn)，缺乏臨床對(duì)照研究，目前仍未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方法和原則。其主要治療方式包括放療、化療和造血干細(xì)胞移植。

2.1早期ENKL

ENKL患者中有約75%為Ⅰ～Ⅱ期，病變多局限于鼻腔和鄰近組織［17］。ENKL對(duì)放療敏感，NCCN推薦的放射劑量為≥50 Gy。放療已被證實(shí)對(duì)臨床早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤有確切效果［18］。有研究對(duì)單純放療、單純化療和放化療聯(lián)合治療的預(yù)后進(jìn)行了比較，結(jié)果證明，放化療聯(lián)合治療的完全緩解率（CR）、5年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、5年生存率（OS）均高于單純放療或單純化療［19］。因此，對(duì)于早期ENKL患者，特別是伴有不良預(yù)后因素的高?；颊?，常采用放化療聯(lián)合治療，包括同步性放化療和貫序性放化療，而采用貫序性放化療或“三明治”療法時(shí)在誘導(dǎo)性化療后盡早實(shí)施放療有更好的療效［20］。過(guò)去與放療聯(lián)合應(yīng)用的通常是NHL傳統(tǒng)的一線化療方案，即以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的CHOP方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松），但效果并不滿意。EPOCH方案（依托泊苷、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松）雖然提高了CR，但并不能提高患者的生存率［21］?？赡苡捎贓NKL高表達(dá)多藥耐藥基因MDR1（multiple drug resistance，MDR1）編碼的P-糖蛋白，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥性并引起復(fù)發(fā)［22］。近年來(lái)，一些不依賴P-糖蛋白輸出細(xì)胞的藥物在一定程度上解決了這一問(wèn)題，包括異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，尤其是以左旋門冬酰胺酶（L-ASP）為基礎(chǔ)的化療方案使該病的療效有了明顯提高［1，23］。有研究表明，對(duì)于早期ENKL患者，GEL?OX方案（吉西他濱、奧沙利鉑、左旋門冬酰胺酶）聯(lián)合放療一線治療的效果優(yōu)于EPOCH或CHOP方案聯(lián)合放療［24］。另外，有研究指出培門冬酶對(duì)ENKL的療效與L-ASP相當(dāng)，但過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率更低［25］，但也有報(bào)道稱其有發(fā)生致死性胰腺炎的危險(xiǎn)［26］。中山大學(xué)腫瘤防治中心的回顧性研究顯示，P-Gemox方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）簡(jiǎn)便而高效，早期患者使用該方案進(jìn)行誘導(dǎo)性化療，提高了之后廣泛性受累野放療的療效，其4年OS達(dá)（90.7±4.0）%，4年P(guān)FS達(dá)（89.1±4.2）%，且毒性較小，主要包括骨髓抑制和肝臟毒性等，目前尚未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡的患者。也有報(bào)道ESHAP（依托泊苷、地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑）聯(lián)合放療在治療局限性ENKL中亦取得較好效果［27］，但仍需進(jìn)一步的比較性研究來(lái)確定其療效是否存在優(yōu)越性。在缺乏隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的情況下，該病的治療方法仍在討論中，目前應(yīng)結(jié)合患者的具體病情、身體耐受程度、藥物毒性等各方面，提供最恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療方案。

2.2中晚期ENKL

對(duì)于中晚期或者復(fù)發(fā)難治性ENKL，單純放療已經(jīng)不能達(dá)到CR，需要采用單純化療或放化療聯(lián)合治療，雖然研究有限，但化療在中晚期或復(fù)發(fā)難治患者的治療中有著不可替代的作用。目前，以L-ASP為基礎(chǔ)的化療方案是中晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤一線治療的首選方案，也常用于治療復(fù)發(fā)難治性ENKL。其中SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺酶、依托泊苷）和AspaMetDex方案（左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松）能夠獲得較好的療效［28］，但毒性較大。SMILE方案常引起中性粒細(xì)胞減少，部分患者即使使用粒細(xì)胞刺激因子也未得到很好地改善，甚至可能發(fā)生嚴(yán)重的感染而死亡［29］。As?paMetDex方案除了有中性粒細(xì)胞減少、貧血等血液學(xué)毒性，還對(duì)肝臟有所損傷［30］。雖然沒(méi)有確切的比較性研究表明兩種化療方案的優(yōu)劣，但SMILE方案在臨床上得到了更為廣泛的應(yīng)用。中山大學(xué)腫瘤防治中心的研究表明，P-Gemox方案對(duì)中晚期或復(fù)發(fā)難治性ENTL也有一定的療效，輔以自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）鞏固治療，提高了遠(yuǎn)期生存率［31］。

2.3造血干細(xì)胞移植

近年來(lái)，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植治療ENKL逐漸應(yīng)用于臨床，但仍處于探索階段。由于該病較少發(fā)生骨髓侵犯，自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，Auto-HSCT）受到了較多的應(yīng)用。晚期患者化療后移植作為一種補(bǔ)救和鞏固治療也有了一定成效［32］。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hemotoic stem cell transplantation，Allo-HSCT）雖具有較強(qiáng)的移植物抗腫瘤效應(yīng)，但移植風(fēng)險(xiǎn)較高。目前造血干細(xì)胞移植對(duì)ENKL患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍需進(jìn)一步的研究。

3　預(yù)后

ENKL惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，而且沒(méi)有確切的最佳治療方案，預(yù)后較差。影響預(yù)后的因素很多，其中較為確定的是臨床分期和B癥狀。在非蒽環(huán)類抗生素的時(shí)代，有研究提出了預(yù)后指數(shù)的概念，采用PINK的預(yù)后模型，分別從年齡是否＞60歲、分期為Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期、是否鼻型、是否累及遠(yuǎn)端淋巴結(jié)四個(gè)方面評(píng)分，有時(shí)也加上血漿EBV-DNA水平形成PINK-E模型，對(duì)患者的危險(xiǎn)度進(jìn)行區(qū)分，從而制定個(gè)體化的治療方案。

4　結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著研究的深入，臨床對(duì)ENKL有了更進(jìn)一步的了解。目前，已公認(rèn)放化療聯(lián)合治療能夠提高早期ENKL患者的生存率，L-ASP和HSCT的應(yīng)用也為復(fù)發(fā)難治性晚期ENKL患者提供了更好的療效，該病的預(yù)后已經(jīng)有了較大的改善，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的缺乏使得該病不能形成統(tǒng)一的治療方法和原則。為了給患者提供更加規(guī)范的診斷和治療，還需要各國(guó)進(jìn)一步的研究探索與交流合作。

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（2016-07-07投稿）

（2016-07-19修回）

馮帆專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科。

E-mail：fengfan@sysucc.org.cn

Diagnosis and treatment of extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type

Fan FENG，Zhiming LI
Correspondence to:Zhiming LI；E-mail:lzmsysu@163.com
Department of Medical Oncology，Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Collaborative Innovation Center for Medicine，Guangzhou 510060，China

Extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma，nasal type（ENKL）is an uncommon subtype of non-Hodgkin's lymphoma，which is aggressive and has poor prognosis.ENKL occurs predominantly in the nasal cavity and less frequently in the skin and in the gastrointestinal tract.The pathology of this disease is characterized by vascular invasion and destruction.ENKL is strongly associated with the Epstein-Barr virus，which aids in the diagnosis of ENKL.The characteristic markers on the surface of an NK/T cell and the specific genetic variations are also useful in the diagnosis.At present，the treatment of ENKL is still under discussion.Although radiotherapy combined with chemotherapy on patients with early-stage ENKL and L-ASP-based chemotherapy and hematopoietic stem cell transplant on patients with advance-stage ENKL have achieved favorable effects，further studies are still necessary to develop the principles and methods of a standardized treatment.

extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，diagnosis，treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.770

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科（廣州市510060）

李志銘lzmsysu@163.com