李佼　丁寧　朱軍　宋玉琴

·淋巴瘤專欄·

布魯頓酪氨酸激酶抑制劑在B細胞淋巴瘤中的研究進展*

李佼丁寧朱軍宋玉琴

宋玉琴，副教授，醫(yī)學博士，現(xiàn)任北京大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科副主任，兼任中國老年腫瘤學會淋巴血液腫瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會委員及青年委員會副主任委員，CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟委員。曾在北京大學醫(yī)學部進行博士后基礎(chǔ)研究培訓，美國內(nèi)布拉斯加醫(yī)學中心進修淋巴瘤臨床診治。研究方向為淋巴瘤臨床診斷、內(nèi)科綜合治療。先后承擔國家自然科學基金2項、省級優(yōu)秀中青年科學家基金項目1項，作為主要成員參與國家自然科學基金重點項目和軟課題各1項、參與“973”、教育部及北京市課題多項，2003年獲北京市科技進步三等獎1項，作為第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文11篇，主譯學術(shù)專著3部，參編和參譯學術(shù)專著5部，參編衛(wèi)生部教程1部。

B細胞受體（B-cell receptor，BCR）信號通路在B細胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其慢性持續(xù)的激活狀態(tài)使正常細胞具備轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細胞的能力。布魯頓酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）是非受體型酪氨酸激酶TEC家族的一員，在BCR信號通路的活化過程中起著關(guān)鍵的作用。通過BTK小分子抑制劑調(diào)控BCR信號轉(zhuǎn)導，已經(jīng)成為治療某些B細胞淋巴瘤的新靶點，并為B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）的治療帶來新突破。本文將對現(xiàn)有BTK小分子抑制劑在臨床上的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

BTK抑制劑B細胞淋巴瘤BCR信號通路

隨著CD20單克隆抗體利妥昔單抗的問世，利妥昔單抗聯(lián)合化療大幅度提高了B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）患者的治愈率，但是仍有一部分B-NHL患者在接受標準免疫化療后復發(fā)、進展或不能耐受免疫化學療法的不良反應(yīng)［1］，因此，必須尋求更加有效的治療方案。隨著對B-NHL發(fā)病機制研究的不斷深入，與B細胞淋巴瘤增殖、生長及耐藥有關(guān)的關(guān)鍵信號通路逐漸得到認識，其中BCR信號通路的持續(xù)異?；罨徽J為與B細胞淋巴瘤的存活及惡性增殖密切相關(guān)［2］。慢性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤等B細胞腫瘤中BCR信號處于異常激活狀態(tài)［3-4］，對BCR信號通路中相關(guān)激酶的有效調(diào)控和抑制可能成為B-NHL治療的新方向。布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton tyrosine ki?nase，BTK）為BCR信號通路的關(guān)鍵激酶。目前國內(nèi)外針對BTK的多種小分子抑制劑亦在相繼研發(fā)，并且在體內(nèi)及體外試驗中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，成為治療B-NHL的重要靶點，現(xiàn)就BTK的各種小分子靶向抑制劑應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

1　ibrutinib

Pan等［5］在2007年成功研究出一系列活性很高的小分子抑制劑，通過不可逆地與BTK的ATP結(jié)合區(qū)域Cys481共價結(jié)合，從而抑制BTK被激活。其中化合物ibrutinib（又稱為PCI-32765）因其半衰期很短、對BTK具有較高的選擇性和有效性、在淋巴瘤疾病模型中具有顯著的安全性和有效性而受到廣泛關(guān)注。臨床前體外研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的ibrutinib對ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤（activated B-cell-like dif?fuse large B-cell lymphoma，ABC-DLBCL）細胞系有明顯的毒性作用，并且能抑制淋巴瘤細胞中DNA的合成和減弱腫瘤細胞的存活［6］。ibrutinib抑制BTK的同時能抑制淋巴結(jié)微環(huán)境中的趨化因子與趨化因子受體結(jié)合，從而阻斷淋巴瘤細胞的歸巢作用［7］。

1.1ibrutinib單藥臨床研究

Advani等［8］報道了ibrutinib治療某些復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤的效果，該研究納入56例B-NHL患者，分為7組，均給予口服ibrutinib治療，其中5組分別每天口服1.25、2.50、5.00、8.30、12.50 mg/kg，連續(xù)28 d，35 d為1療程。另外2組連續(xù)給藥8.3 mg/kg和每天560 mg直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。該研究表明，50例可評價患者的總有效率（over?all response rate，ORR）為60%，完全緩解率（complete response rate，CRR）為16%，中位無進展生存期13.6個月。常見不良反應(yīng)多為1～2級。

一項多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗觀察了ibrutinib治療慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lym?phoma，CLL/SLL）的安全性及有效性。該研究入組85例患者，口服給藥ibrutinib（420 mg和840 mg兩組），觀察至疾病進展（progressive disease，PD）?；颊逴RR 為71%，CRR為2.4%，17%患者得到部分緩解（partial response，PR）時出現(xiàn)淋巴細胞增多癥。預(yù)計26個月無進展生存率為75%，總生存率為83%。常見不良反應(yīng)多為1～2度，主要表現(xiàn)為腹瀉、疲乏以及上呼吸道感染等［9］。近期在新英格蘭雜志上發(fā)表的Ⅲ期臨床研究中，對比ibrutinib和苯丁酸氮芥治療老年初治的CLL/SLL患者的療效。該研究納入269例患者，隨機分為兩組，中位年齡73歲，中位隨訪18.4個月，ibruti? nib組患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）尚未達到，但顯著高于苯丁酸氮芥組患者的18.9個月，且ibrutinib組患者疾病進展或死亡風險為84%，低于苯丁酸氮芥組。ibrutinib顯著延長了患者的總生存期（overall survival，OS），24個月的預(yù)計生存率ibrutinib組為98%，苯丁酸氮芥組為85%，此外，ibrutinib組患者的ORR為86%，顯著高于苯丁酸氮芥組的35%。不良反應(yīng)方面，ibrutinib組至少有20%患者發(fā)生各個等級的不良事件（adverse event，AE），包括腹瀉、乏力、咳嗽和惡心；而苯丁酸氮芥組也至少有20%患者發(fā)生AE，包括惡心、乏力、白細胞減少、貧血和惡心。該數(shù)據(jù)顯示ibrutinib與傳統(tǒng)的化療藥物相比，對初治CLL患者有明顯改善作用，顯著延長患者的生存期，或可作為當前化療藥物的一種替代方案［10］。

在治療復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）中，2013年Wang等［11］發(fā)表1項多中心臨床試驗研究，入組111名復發(fā)難治MCL患者，中位年齡68歲，其中86%的患者具有中高MCL國際預(yù)后指數(shù)評分，給予ibrutinib 560 m/d的口服治療，中位隨訪15.3個月，ORR為68%，其中CRR為21%，部分緩解率（partial response rate，PRR）為47%，預(yù)計DFS 為13.9個月，18個月預(yù)計OS為58%。因ibrutinib單藥在治療B-NHL中療效突出，被FDA批準用于治療復發(fā)或難治性MCL和CLL患者。

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulin?emia，WM）是一種慢性淋巴細胞增殖性疾病，屬于B細胞淋巴瘤范疇，表現(xiàn)為骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤并伴有外周血單克隆性IgM異常增高。MYD88L265P和CXCR4WHIM突變在WM中非常普遍，MYD88L265P突變導致腫瘤細胞通過BTK激酶增殖，而體外實驗發(fā)現(xiàn)CXCR4WHIM引起ibrutinib耐藥。2015年4月，由M.D.Anderson癌癥中心發(fā)表1項ibrutinib治療WM的前瞻性研究，共納入63例接受過至少1次治療的巨球蛋白血癥患者并評估了MYD88和CXCR4突變對預(yù)后的影響。所有患者均給予ibrutinib口服420 mg/d直至疾病進展或發(fā)生不可接受的不良反應(yīng)?；颊呓邮躨brutinib治療后，中位血清IgM水平從3 520 mg/L下降至880 mg/L，中位血紅蛋白水平從10.5 mg/L增加至13.8 mg/L，骨髓損傷從60%降低至25%（均P＜0.01）。患者達到至少最小緩解的中位時間為4周，ORR為90%，主要緩解率為73%。這些比率在MYD88L265、PCXCR4WT（WT代表野生型）患者中最高，ORR為100%，主要緩解率91.2%；而在MYD88L265、PCXCR4WHIM患者中，ORR和主要緩解率分別是85.7%和61.9%，MYD88WT、CXCR4WT患者分別是71.4%和28.6%。所有患者預(yù)計2年的DFS和OS分別為69.1%和95.2%?！?級的不良反應(yīng)包括嗜中性粒細胞減少癥（22%）和血小板減少癥（14%），這些反應(yīng)在以前接受過大劑量治療的患者中較常見［12］。該研究表明，ibrutinib對于以前接受過治療的WM患者療效較高，能達到持久緩解且安全性好，而MYD88和CXCR4的突變狀態(tài)會影響患者對ibrutinib的反應(yīng)。1.2ibrutinib聯(lián)合用藥臨床研究

雖然ibrutinib對成熟B-NHL具有特殊的療效，但仍有部分患者對ibrutinib的治療效果不佳。因此，為提高患者的療效以及降低藥物的不良反應(yīng)，關(guān)于ibrutinib聯(lián)合用藥治療B-NHL的臨床研究陸續(xù)在開展。

2014年，Burger等［13］報道了ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗治療CLL的Ⅱ期臨床結(jié)果，納入40例CLL患者，給予口服ibrutinib 420 mg/d，聯(lián)合利妥昔單抗（375 mg/m2，第1療程每周1次，之后每月1次），4周1療程，持續(xù)6療程。研究得出患者的ORR為95%，CRR 為8%，18個月DFS為78%，OS為83.3%。在攜帶抑癌基因TP53突變或染色體17p缺失這兩項預(yù)后不良因素的20例患者中，聯(lián)合治療可獲得90%的反應(yīng)率，其中16例獲PR，2例獲完全緩解（complete response，CR）。治療期間常見不良反應(yīng)為1～2級。

2015年9月，由Maddocks等［14］發(fā)表一項Ⅰ/Ⅰb臨床研究，探討ibrutinib聯(lián)合苯達莫斯汀和利妥昔單抗治療初治或復發(fā)難治NHL的治療效果。該研究納入48例患者，包括12例濾泡性淋巴瘤（follicular lym?phoma，F(xiàn)L）、16例彌漫大B細胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）和17例MCL患者。所有患者均給予口服ibrutinib（280 mg/d和560 mg/d兩組），聯(lián)合利妥昔單抗（375 mg/m2，每療程第1天）和苯達莫斯?。?0 mg/m2，每療程第1天和第2天），4周為1療程，持續(xù)6療程，之后ibrutinib單藥維持至疾病進展?；颊逴RR為72%，其中CRR為52%。按疾病類型，MCL患者總有效率94%（76%CR），DLBCL患者總有效率37%（31%CR），F(xiàn)L總有效率90%（50% CR）。不良反應(yīng)主要為皮疹、骨髓抑制等。

2015年5月公布的一項關(guān)于ibrutinib聯(lián)合FCR（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）或BR（苯達莫司汀+利妥昔單抗）方案治療33例復發(fā)或難治性CLL患者的臨床研究顯示，30例接受ibrutinib-BR的患者ORR為93.3%，其中CRR為16.7%，延長觀察時間，CR可增加至40.0%，預(yù)計12個月及36個月DFS分別為86.3%和70.3%。3例接受ibrutinib-FCR的患者均獲得CR。該研究證實ibrutinib聯(lián)合免疫化療在復發(fā)或難治性CLL的療效優(yōu)于免疫化療，且患者的不良事件并未明顯增加［15］。

2015年在美國血液病學會年會（ASH2015）上，Ujjani等［16］發(fā)布了一項利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺和ibrutinib治療初治的FLⅠ期臨床研究的初步結(jié)果，該研究主要觀察終點為來那度胺和ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗所推薦的Ⅱ期臨床研究的劑量，次要觀察終點為聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)、藥代動力學及初步療效。共納入22例患者，所有患者均給予利妥昔單抗（每次375 mg/m2治療，開始每周1次，連續(xù)4周，之后每8周1次，連續(xù)4次，共8次治療），聯(lián)合來那度胺（15～20 mg，每療程1～21 d給藥，每28天為1療程）和ibrutinib（每日420～560 mg）治療18個月，之后口服ibrutinib至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，患者ORR為91%，其中CRR為63%，中位隨訪12個月，DFS為84%，并且結(jié)果得出的推薦Ⅱ期臨床研究聯(lián)合用藥劑量為來那度胺20 mg 和ibrutinib 560 mg聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2。不良反應(yīng)主要為皮疹，發(fā)生率達73%，其他不良反應(yīng)大多為1～2級。

在治療復發(fā)或難治性MCL中，近期由M.D.An?derson癌癥中心發(fā)表了一項單中心非盲性Ⅱ期臨床研究，探討ibrutinib與利妥昔單抗聯(lián)合能否增強抗腫瘤活性。該研究納入50例確診為MCL的患者，均給予連續(xù)每日口服ibrutinib 560 mg治療，直至發(fā)生疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用。第1療程，每周1次靜脈注射利妥昔單抗375 mg/m2，持續(xù)4周，之后第3～8療程，第1天給藥1次，隨后每療程給藥1次，持續(xù)2年。主要觀察終點為患者的ORR以及聯(lián)合療法的安全性。入組患者的中位年齡為67歲，曾接受的治療方案中位數(shù)為3，中位隨訪16.5個月，44例（88%）患者獲得客觀緩解，其中22例（44%）患者達CR，22例（44%）患者達PR?！?0%的患者發(fā)生3級不良反應(yīng)是心房顫動，1例患者發(fā)生4級的腹瀉和中性粒細胞減少癥，不良反應(yīng)所致的治療終止率為10%，2例患者死于心臟驟停和感染性休克［17］。

2016年2月，美國梅奧診所Chanan-Khan等［18］報道了ibrutinib或安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗對于復發(fā)或難治性CLL/SLL患者的療效及安全性的研究，該研究是一項隨機、雙盲、國際Ⅲ期試驗，17p缺失患者、曾使用過ibrutinib或其他BTK抑制劑治療的患者、難治性患者或用含苯達莫司汀方案治療后24個月復發(fā)或造血干細胞移植的患者不納入研究。研究結(jié)果顯示，2012年9月19日至2014年1月21日，共578例患者被隨機分配至聯(lián)合ibrutinib組或聯(lián)合安慰劑組，每組患者289例，所有患者均給予口服ibrutinib（420 mg/d）或安慰劑，聯(lián)合苯達莫司汀（70mg/m2，第1個療程2～3 d給藥，第2～6個療程1～2 d給藥）和利妥昔單抗（第1個療程第1天按375 mg/m2給藥，第2～6個療程第1天按500 mg/m2給藥），4周為1個療程，持續(xù)6個療程，之后ibrutinib或安慰劑維持至疾病進展。中位隨訪17個月，聯(lián)合ibrutinib組患者的無進展生存期尚未達到，但顯著高于聯(lián)合安慰劑組患者的13.3個月，獨立審查委員會（independent re?view committee，IRC）評估ibrutinib聯(lián)合組患者18個月無進展生存率為79%，聯(lián)合安慰劑組的為24%（P＜0.001）。常見的不良反應(yīng)主要為中性粒細胞減少和惡心，其安全性數(shù)據(jù)與既往報道結(jié)果一致。因此，對于既往接受過治療的CLL/SLL患者，尤其是二線治療對于苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗反應(yīng)好的患者，聯(lián)合ibrutinib治療能顯著提高療效，但不增加不良反應(yīng)。

2　ONO-4059

ONO-4059是日本Ono Pharma研發(fā)的一種高選擇性口服BTK抑制劑。ONO-4059能與BTK共價結(jié)合，阻斷BCR信號通路轉(zhuǎn)導，抑制B細胞的增殖和活化。研究發(fā)現(xiàn)，ONO-4059對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎具有治療作用［19］。2015年，Walter等［20］發(fā)表ONO-4059治療復發(fā)難治性成熟B細胞淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果。該研究于2012年1月啟動，共納入90名患者，來自英國與法國不同中心，評估了每日1次ONO-4059（20～600 mg）或2次/d（240 mg和300 mg）的安全性和耐受性。研究顯示，CLL患者的治療效果最佳，ORR為96%，而MCL和DLBCL患者的有效率分別為92%和35%。常見不良反應(yīng)多為1～2級。

3　ACP-196

ACP-196是第2代Bruton酪氨酸激酶抑制劑。2016年美國俄亥俄州立大學等報道1項Ⅰ/Ⅱ多中心臨床研究結(jié)果，該項研究評估61例復發(fā)CLL患者口服ACP-196的安全性、有效性、藥代動力學特征和藥效學特征。Ⅰ期招募的患者接受增加劑量的ACP-196治療（每日劑量為100～400 mg）；Ⅱ期臨床試驗中患者100 mg ACP-196，2次/d口服。其中，31%的患者帶有染色體17p13.1缺失，75%的患者免疫球蛋白重鏈可變基因無突變。在劑量遞增Ⅰ期研究中，未觀察到劑量限制性不良反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉、體質(zhì)量增加，大多為1～2級。中位隨訪14.3個月，ORR為95%，部分緩解率85%，10%部分緩解患者伴淋巴細胞增多。在17p13.1缺失患者中，總有效率達100%。無病例發(fā)生Richter轉(zhuǎn)變，僅1例CLL患者出現(xiàn)疾病進展［21］。因此，ACP-196治療17p13.1缺失的復發(fā)難治性CLL患者安全性高、療效好。

4　BGB-3111

BGB-3111是國內(nèi)研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一種強效、具有高選擇性的小分子BTK抑制劑。臨床前期的生化和細胞實驗結(jié)果表明，BGB-3111與ibru?tinib相比，對BTK與EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK、BLK和TEC激酶的抑制更具有選擇性。動物研究中，BGB-3111表現(xiàn)出優(yōu)異的口服生物利用度，并且在組織中具有較ibrutinib更高的暴露量和更完整的靶標抑制作用。2015年ASH上首次公布正在進行BGB-3111單藥治療多種晚期B細胞惡性腫瘤的Ⅰ期研究的初步結(jié)果，該研究在劑量遞增階段共納入25例復發(fā)或難治性B-NHL，分別給予每日1次40 mg（4例）、80 mg（5例）、160 mg（6例）、320 mg （6例）和每日2次160 mg（4例）的BGB-3111治療，主要考察單藥BGB-3111治療的安全性、耐受性和藥代動力學特征。臨床藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，BGB-3111每日給藥80 mg/次相當于ibrutinib每日給藥560 mg/次，40 mg的BGB-3111的游離藥物濃度相當于560 mg的ibrutinib游離藥物濃度。并且，在劑量遞增研究過程中，BGB-3111表現(xiàn)出對外周血單個核細胞的BTK更為全面和可持續(xù)性的抑制作用?；贐GB-3111的藥代動力學特征，推薦Ⅱ期臨床試驗的劑量為320 mg/d。在25例患者中，16例客觀反應(yīng)，包括1 例MCL患者達CR。目前仍有22例患者繼續(xù)接受研究治療，中位觀察204 d，仍未發(fā)生病情惡化，另外3例患者因疾病進展退出研究。研究中未發(fā)現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)和最大耐受劑量，治療期間未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴重AE，不良反應(yīng)多為1～2級［22］。2016 年3月8日，BGB-3111已獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的臨床試驗批件，可以開始進行BGB-3111在中國的臨床研究。

5　PLS-123

北京大學腫瘤醫(yī)院聯(lián)合北京大學深圳研究生院共同開發(fā)研制的新一代BTK抑制劑PLS-123，其在化學骨架結(jié)構(gòu)上完全不同于ibrutinib，且具有與靶標BTK更好的親和性以及選擇性［23］。研究發(fā)現(xiàn)，PLS-123是BTK的雙靶點抑制劑，能同時抑制BTK551和BTK223的磷酸化，在多種B-NHL細胞系及SCID荷瘤小鼠模型中均展現(xiàn)出較ibrutinib更強的抗B-NHL增殖效果。基因表達譜研究進一步發(fā)現(xiàn)，PLS-123與ibrutinib相比能明顯下調(diào)癌基因PTPN11，被認為可能是PLS-123抗腫瘤作用較ibrutinib更強的原因之一。此外，PLS-123能明顯減弱BCR以及趨化因子介導的淋巴瘤腫瘤細胞的黏附和遷移［24］。

6　結(jié)語

綜上所述，BTK抑制劑在治療B細胞淋巴瘤中展現(xiàn)出較好療效和良好耐受性。相關(guān)的聯(lián)合用藥方案使得B-NHL的治療方式更加立體和豐富，為進一步提高患者療效及生存提供新方向。

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（2016-04-25收稿）

（2016-05-20修回）

（編輯：鄭莉校對：武斌）

李佼專業(yè)方向為淋巴瘤內(nèi)科治療。

E-mail：lijiao_90521@163.com

Progression of Bruton tyrosine kinase（BTK）inhibitor in B-cell lymphoma

Jiao LI，Ning DING，Jun ZHU，Yuqin SONG
Correspondence to:Yuqin SONG；E-mail:songyuqin622@163.com
Department of Lymphoma，Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Peking University School of Oncology，Beijing Cancer Hospital and Institute，Beijing 100142，China
This work was financially supported by NSFC（No.81470368）and Beijing Natural Science Foundation（No.7152030）

Chronic activation of the B-cell antigen receptor（BCR）signaling pathway performs a critical function in the pathogenesis of numerous subtypes of B-cell malignancies and transforms normal cells into malignant cells.Bruton tyrosine kinase（BTK）is a member of the TEC family of tyrosine kinases and is a key regulator of the BCR signaling pathway.BTK inhibition has emerged as a new target for therapeutic intervention in B-cell malignancies.This review summarizes recent developments of BTK inhibitors in B-cell malignancies.

BTK inhibitor，B-cell lymphoma，BCR signaling

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.476

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所淋巴腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81470368）和北京市自然科學基金項目（編號：7152030）資助

宋玉琴songyuqin622@163.com