呂慧娟　董玲　賈曉輝　孔令喆　王先火　孟斌　付凱③　張會來

·淋巴瘤專欄·

Double-hit淋巴瘤診治新進展

呂慧娟①董玲①賈曉輝①孔令喆①王先火①孟斌②付凱①③張會來①

熒光原位雜交技術(shù)（FISH）是診斷“二次打擊”淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）的金標(biāo)準(zhǔn)，并能夠指導(dǎo)治療。C-myc/Bcl-2和C-myc/Bcl-6雙表達淋巴瘤（double-expression lymphoma，DEL）的發(fā)病率高于DHL，約2/3的DEL為non-GCB亞型，而DHL大部分是GCB亞型。對于免疫組織化學(xué)檢驗結(jié)果，C-myc/Bcl-2或Bcl-6高表達的患者需作FISH檢查確診DHL，但是目前對于界定C-myc/Bcl-2或Bcl-6高表達的臨界值仍存在爭議。DHL具有相對獨特的臨床特征和不良預(yù)后，關(guān)于Myc/Bcl-6 DHL和Myc/Bcl-2 DHL之間的預(yù)后差異目前還未達成共識。盡管高強度的化療如R-EPOCH/HyperCVAD可以延長DHL患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），但總體來說現(xiàn)有治療方案對DHL療效不佳。特異性的靶向藥物有望取代傳統(tǒng)化療的主導(dǎo)地位，改善其不良預(yù)后，并為其制定個體化治療提供依據(jù)和方向。根據(jù)以上特征，2016年新版WHO淋巴瘤分類將其定義為高級別B細胞淋巴瘤伴Bcl-2或/和Bcl-6與Myc基因重排的獨立亞型。本文就DHL的定義、發(fā)病機理、爭論的焦點及最新的診治進展作一綜述。

二次打擊淋巴瘤雙表達淋巴瘤診斷治療研究進展

根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴瘤分類，侵襲性成熟B細胞淋巴瘤的類型主要包括彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、Burkitt淋巴瘤和B細胞淋巴瘤，無法分類型（B-cell lymphoma，unclassifiable，BCLU）等，其中BCLU的特性介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之間，即灰區(qū)淋巴瘤。標(biāo)準(zhǔn)的CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）聯(lián)合美羅華方案能使50%以上的早期DLB?CL患者得到治愈。但對于Burkitt淋巴瘤和BCLU的患者來說，R-CHOP類方案療效不佳。目前的免疫組織化學(xué)分型不能很好地指導(dǎo)臨床的個體化分層治療方案的選擇，所以更多的研究轉(zhuǎn)向分子遺傳學(xué)，寄希望于根據(jù)不同的遺傳位點的改變找尋個體化精準(zhǔn)治療方案。目前研究最熱的內(nèi)容之一即“二次打擊”淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）和“三次打擊”淋巴瘤（triple-hit lymphoma，THL）。2016年新版WHO淋巴瘤分類將把BCLU細分為高級別B細胞淋巴瘤，DHL/THL型（high grade B-cell lymphoma with Bcl-2 or Bcl-6/Myc double/triple hit）和高級別B細胞淋巴瘤，非特指型（high grade B-cell lymphoma，NOS）。

1　Double-hit淋巴瘤的定義

DHL或THL，是指同時具有Myc和Bcl-2或Bcl-6（少見）基因重排的B細胞淋巴瘤，主要發(fā)生于DLB?CL、B細胞淋巴瘤或BCLU患者。是一種具有高度侵襲性、核型復(fù)雜以及具有一系列病理形態(tài)學(xué)特征的少見腫瘤。Myc基因是一種癌基因，包括C-myc、N-myc、L-myc，其中C-myc的擴增與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Myc基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改變，但在DLBCL和BCLU中也存在Myc基因重排［1］，另外B細胞淋巴瘤常常伴隨著免疫球蛋白（immu?noglobulin，IG）基因染色體的異位，其中Bcl-2 t（14；18）易位最為常見，除此之外還有Bcl-6，CCND1基因的異位。Burkitt淋巴瘤多具有單獨的Myc基因重排，在部分DLBCL和BCLU患者中還可同時發(fā)生Bcl-2、Bcl-6、CCND1等基因的易位。但是并非所有存在Myc/Bcl-2或Myc/Bcl-6基因異位的淋巴瘤都是DHL。例如，B淋巴母細胞淋巴瘤也存在“二次打擊”，但仍然被認為是B淋巴母細胞淋巴瘤，而不是DHL。同時，目前DHL或THL的定義仍然也局限于Myc與Bcl-2和/或Bcl-6的基因易位，而不是Myc和其它基因的易位。例如，一些套細胞淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）存在CCND1/IGH和Myc的基因易位，但仍然屬套細胞淋巴瘤，而不是DHL。

2　Double-hit淋巴瘤的發(fā)病機制及診斷

Bcl-2即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因，可以抑制細胞凋亡，是一種原癌基因。B細胞淋巴瘤中最常見的Bcl-2染色體易位為t（14；18），但在健康人群中也可檢測到攜帶t（14；18）易位的B細胞，其被稱為“濾泡淋巴瘤樣細胞”，單純的t（14；18）易位并不足以導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。Myc基因首次在B細胞淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，可通過染色體易位活化癌細胞，最常見的異位為（8；14）（q24：q32）［2］。DHL產(chǎn)生的機制是由于Bcl-2+/Myc+型DHL的B細胞在經(jīng)過生發(fā)中心時暴露于高水平的激活誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶（AID），使Myc和IgH之間發(fā)生染色體易位，最終導(dǎo)致腫瘤細胞的產(chǎn)生。Myc+/Bcl-6+DHL的發(fā)生是由于Bcl-6的變異造成的，Bcl-6編碼基因位于3q27，其轉(zhuǎn)錄翻譯后形成的蛋白對于GCB形成和維持生發(fā)中心B細胞的存活起重要作用［3］，變異后的Bcl-6對Bcl-2和Myc突變的抑制作用失效最終導(dǎo)致腫瘤細胞存活及異常增殖［4］。

盡管免疫組織化學(xué)C-myc/Bcl-2和C-myc/Bcl-6雙表達（double-expression，DE）的DLBCL和BCLU患者的預(yù)后較陰性表達患者差，但其不等同于真正意義上的DHL。熒光原位雜交技術(shù)（FISH）是診斷DHL的金標(biāo)準(zhǔn)，并能夠指導(dǎo)治療。

3　爭議與治療方案選擇

2016年新版WHO淋巴瘤分類將DHL定義為高級別B細胞淋巴瘤伴隨Bcl-2或/和Bcl-6與Myc基因重排的獨立亞型。通常DHL發(fā)病年齡較晚，中位年齡為51～65歲，兒童及青少年的發(fā)病幾率極低［5］。DHL易發(fā)生骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous sys?tem，CNS）的受累，所以臨床分期往往很晚，?kunca等［6］研究發(fā)現(xiàn)，82%患者的臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，DHL發(fā)生結(jié)外受累的概率達70%以上，腹部臟器受累較其他部位常見。乳酸脫氫酶（LDH）升高較為顯著，可達正常值上限的3～4倍［7］。另外ECOG評分往往≥2分，所以DHL患者的IPI評分多數(shù)為中高?；蚋呶?。作為一種高度惡性B細胞淋巴瘤，DHL預(yù)后較其它非二次打擊的DLBCL更差，中位生存期為0.2～1.5年［8］。將其列為獨立病理亞型的另一個原因是因為其治療方案的選擇有別于傳統(tǒng)的B細胞淋巴瘤。目前，CHOP及R-CHOP方案作為DLBCL一線治療方案，其有效率可達50%～80%以上，但在DHL治療中效果并不理想。Li等［9］回顧性分析應(yīng)用R-CHOP和R-Hyper-CVAD方案治療52例DHL患者的預(yù)后，結(jié)果顯示：高強度的化療并不能改善其預(yù)后；另有11例患者接受自體干細胞移植，對比沒有接受移植的患者，兩組總生存期（overall survival，OS）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所以尋找針對DHL的治療方案成為當(dāng)務(wù)之急。

近期，一項大型多中心的回顧性研究［10］結(jié)果奠定了EPOCH方案在DHL治療中的地位，相比RCHOP、R-HCVAD/MA等化療方案，DA-EPOCH-R方案能夠延長DHL患者的無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和OS，并且復(fù)發(fā)難治患者的比例較接受其他化療方案治療的患者明顯降低，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，該研究的結(jié)果表明：接受鞏固性自體干細胞移植的患者并沒有生存獲益。來自美國M.D.Anderson癌癥中心的一項單中心研究［11］也獲得上述相同的結(jié)論。但是，Petrich等［12］回顧性的分析311例DHL患者的治療及預(yù)后，結(jié)果顯示強化方案如DA-EPOCH、Hyper CVAD、CODOX/M-IVAC能夠有效的提高患者的PFS和OS，并肯定干細胞移植在DHL患者中的療效。2015版的NCCN指南第1次提到DHL，并將高劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植作為DHL一線治療后的鞏固治療。

但是，由于目前對于DHL的認識還不夠深入，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果尚不能很好詮釋其特有的臨床性質(zhì)。目前普遍認為DHL預(yù)后不良，但有研究表明部分DHL患者預(yù)后良好。Petrich等［12］還確定DHL患者的預(yù)后不良因素即白細胞增多＞10×109/L；Ann ArborⅢ～Ⅳ期；LDH＞3×ULN，中樞侵犯，形成DHL的IPI評分系統(tǒng)（DPI），根據(jù)DPI將DHL劃分為低危組（0分）、中危組（1分）和高危組（≥2分）。低危組患者的2年生存率高達91%。Ye等［13］研究結(jié)果顯示C-myc/ Bcl-6基因重排不影響患者的預(yù)后，但是C-myc/Bcl-2基因重排標(biāo)志患者預(yù)后不佳，為明確其分子學(xué)機制，實驗檢測兩者的基因表達譜，結(jié)果顯示C-myc/ Bcl-2 DHL出現(xiàn)特定的基因表達譜使得細胞增殖能力增強，凋亡減少。所以推測DHL一定存在其他機制影響其惡性生物學(xué)行為，目前還不能從分子遺傳學(xué)方面完整的解釋這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因。另外，Li等［14］將C-myc、Bcl-2基因異常但不伴隨C-myc/Bcl-2基因重排的B細胞淋巴瘤定義為非典型DHL，結(jié)果顯示其預(yù)后與C-myc/Bcl-2 DHL患者的預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所以，需要更為深入的研究來進一步精細定義DHL，從而更好的指導(dǎo)臨床治療。

4　Double-hit淋巴瘤與雙表達淋巴瘤

在雙表達淋巴瘤（double-expression lymphoma，DEL）中只有不到20%的患者是真正意義上的DHL，且?guī)缀醵际巧l(fā)中心來源，而多數(shù)DEL是非生發(fā)中心來源，這可能也是造成目前生發(fā)中心來源和非生發(fā)中心來源淋巴瘤預(yù)后不同的原因之一。ABC來源的細胞易發(fā)生Bcl-6基因異位，而Bcl-2基因的異位幾乎都發(fā)生于GCB來源的細胞中。目前關(guān)于DEL患者的預(yù)后普遍認為Myc/Bcl-6 DEL患者的預(yù)后較Myc/Bcl-2 DEL患者的好［13，15］。然而關(guān)于C-myc/Bcl-6 DHL的預(yù)后差還是C-myc/Bcl-2 DHL的預(yù)后差的爭議目前還未達成共識。Ye等［13］研究表明C-myc/ Bcl-2 DHL的預(yù)后更差，但是Pillai等［16］研究表明C-myc/Bcl-6 DHL的預(yù)后較C-myc/Bcl-2 DHL的預(yù)后差，并且容易發(fā)生結(jié)外受累。

診斷DHL需要進行FISH檢查，但是FISH價格昂貴，并且DHL發(fā)病率低，因此并不推薦對全部DEL患者行FISH常規(guī)檢查。過去認為DHL患者的增值指數(shù)（Ki-67）往往較高，高達80%甚至90%以上，但近期的一項研究表明部分DLBCL的DHL患者的Ki-67并非如此，總體上Ki-67的波動范圍為40%～99%。目前大量的研究旨在找尋Myc和Bcl-2陽性表達的免疫組織化學(xué)最佳判斷閾值［10，17］，用于篩查DHL患者，但是結(jié)果不盡相同，目前公認的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)Myc+≥40%，Bcl-2+≥70%，但仍需大樣本、前瞻性的研究加以驗證。

5　Double-hit淋巴瘤藥物治療研究

作為一種明確基因改變的疾病，靶向治療未來可能成為其一線治療方案。根據(jù)靶點不同，目前正在研究的針對DHL的靶向藥物可分為4大類，分別為Bcl-2抑制劑、Myc抑制劑、Bcl-6抑制劑和免疫檢測點抑制劑。其中Bcl-2抑制劑作為上述4類中唯一進入臨床研究階段的抑制劑而備受關(guān)注。此類抑制劑在復(fù)發(fā)或難治性惡性淋巴腫瘤患者中進行了Ⅰ期臨床試驗，之后相繼在其他淋巴系統(tǒng)及血液系統(tǒng)腫瘤進行了基礎(chǔ)實驗，無論是單藥還是與其他藥物聯(lián)合都取得了很好的效果。同樣地，應(yīng)用Bcl-2抑制劑處理DHL的細胞系可以看到細胞很快的被殺死，并且與傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用［18］，為之后的臨床試驗提供了理論基礎(chǔ)。在臨床中觀察到Bcl-2抑制劑ABT-199對難治性慢性淋巴細胞白血病、DLBCL、FL都有一定療效［19］。Myc抑制劑包括PI3K激酶抑制劑、BET蛋白抑制劑、Aurora激酶抑制劑，這3種抑制劑分別通過影響Myc蛋白的表達及功能達到抗腫瘤的作用，其中PI3K激酶抑制劑在將來可能主要用于Myc陽性表達GCB-DLBCL患者的治療，因為PI3K/AKT通路的激活是GCB-DLBCL患者Myc表達上調(diào)的主要機制［20］。Bcl-6抑制劑和免疫檢測點抑制劑在淋巴瘤中應(yīng)用的基礎(chǔ)實驗也在陸續(xù)開展。無論哪種抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物、小分子抑制劑、蛋白酶體抑制劑或其他靶向藥物的聯(lián)合都較單藥抑制劑更好，這為找尋適合DHL的治療方案提供新思路。

除此之外，免疫治療如CART細胞療法、干擾PD1/PDL1信號通路，作為近年來腫瘤治療的大熱門并在淋巴瘤的治療中占有一席之地，無論是在淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤中都有過治療成功案例的報道，其應(yīng)用于DHL治療的相關(guān)研究也正在開展。

6　小結(jié)

DHL作為一個全新的領(lǐng)域以及其自身特有的臨床病理特征無疑是對現(xiàn)有的WHO淋巴瘤分類的一個挑戰(zhàn)，DHL潛在的異質(zhì)性更需要深入的研究。DHL作為公認的預(yù)后極差的B細胞淋巴瘤，CHOP類一線治療方案效果不佳，最佳治療方案的確定需借助大樣本、前瞻性臨床研究。另外DHL作為一種明確基因改變的疾病，靶向治療可能取代傳統(tǒng)化療的主導(dǎo)地位，但是仍需要與其他化療或靶向藥物聯(lián)合。同其他惡性腫瘤一樣，DHL個體化精準(zhǔn)治療的實現(xiàn)需要進行更多的基礎(chǔ)及臨床研究的探索。

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（2016-05-20收稿）

（2016-06-16修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

呂慧娟專業(yè)方向為淋巴瘤內(nèi)科治療。

E-mail：lvhuijuan0610@163.com

Research progress on the diagnosis and treatment of"double-hit"lymphoma

Huijuan LV1，Ling DONG1，Xiaohui JIA1，Lingzhe KONG1，Xianhuo WANG1，Bin MENG2，Kai FU1，3，Huilai ZHANG1
Correspondence to:Huilai ZHANG；E-mail:zhlwgq@126.com
1The Department of Lymphoma，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，The Sino-US Center for Diagnosis and Treatment on Lymphoma and Leukemia，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；2The Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，The Sino-US Center for Diagnosis and Treatment on Lymphoma and Leukemia，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；3University of Nebraska Medical Center，Omaha，NE68198-3135，USA

Double-hit lymphoma（DHL）refers to a group of mature B-cell lymphoma with Myc and Bcl-2 or Bcl-6 genomic rearrangements.DHL mainly occurs in patients with diffused large B-cell lymphoma（DLBCL）and B-cell lymphoma unclassifiable（BCLU）.Fluorescence in situ hybridization（FISH）is the gold standard for diagnosis and is used as the basis for changing regimen.Double-expression lymphoma（DEL）is more common than cytogenetically defined double-hit cases.Unlike true DHL，which are mostly of GCB type，～2/3 DEL cases are non-GCB type.The cut-off value for immunohistochemistry of C-myc and Bcl-2 should be defined to detect the presence of concurrent gene rearrangements by FISH.DHL is characterized by relatively special clinical characteristics and unfavorable prognosis.A number of studies have shown that Bcl-6 DHL are more aggressive than Bcl-2 DHL.Other studies indicated that Bcl-6 DHL is similar to Bcl-2 DHL in terms of poor prognosis.Compared with CHOP-like regiment，R-EPOCH/HyperCVAD regimen has good performance on progression free survival（PFS）and even on overall survival（OS）.Despite this development，current chemotherapy regimens often have poor efficacy.Novel and specific molecular targeted agents，rather than chemotherapy drugs，may overcome poor prognosis and provide insights into future treatment strategies.On the basis of the above characteristics，DHL is defined as"high grade B-cell lymphoma with Bcl-2/Myc or Bcl-6/Myc double-hit"in the 2016 WHO classification.In this review，we will issue the definition，pathogenesis，and key points of their argument to examine the diagnosis/treatment of the progress of DHL.

double-hit lymphoma，double-expression lymphoma，diagnosis，treatment，research progress

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.592

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，中美淋巴血液腫瘤診治中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中美淋巴血液腫瘤診治中心，天津市腫瘤防治重點實驗室；③美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

張會來zhlwgq@126.com