羅春苗，高潮，馮俊

同型半胱氨酸及腦鈉肽水平與慢性心力衰竭危險(xiǎn)分級(jí)的相關(guān)性分析

羅春苗1，高潮1，馮俊1

目的 分析慢性心力衰竭（CHF）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）和腦鈉肽（BNP）水平變化和與危險(xiǎn)分層的相關(guān)性。方法 連續(xù)納入2012年2月～2014年12月期間在安徽省合肥市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭患者（CHF），共93例。對(duì)照組入選同期住院的無心力衰竭的患者61例；CHF組按照NYHA心功能分級(jí)法分Ⅱ級(jí)（n=48）、Ⅲ級(jí)（n=28）、Ⅳ級(jí)（n=22）3個(gè)亞組，各組分別測量Hcy、BNP等相關(guān)指標(biāo)。采用超聲多普勒測量左心室質(zhì)量（LVM），結(jié)合體表面積計(jì)算出左心質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。分別比較CHF組和對(duì)照組及CHF各心衰亞組間Hcy水平的差異，及Hcy和BNP與LVMI的相關(guān)性。結(jié)果 CHF組血清Hcy、BNP水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；并且隨著心功能分級(jí)的增加，血清Hcy、BNP水平亦明顯增高（P＜0.05）； Hcy和BNP、LVMI呈正相關(guān)（r=0.382，P ＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 血清Hcy水平變化可一定程度上反映心力衰竭的病情變化。

慢性心力衰竭；同型半胱氨酸；腦鈉肽

慢性心力衰竭（心衰，Chronic Heart Failure，CHF）是各種心血管疾病的終末階段，其發(fā)病率及死亡率極高。CHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，心肌細(xì)胞重構(gòu)及心室重構(gòu)是分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。近來研究提示某些體液及細(xì)胞因子水平改變可能通過影響心肌重構(gòu)、心室重塑等途徑影響心衰的嚴(yán)重程度［1，2］。高同型半胱氨酸（Hcy）是近來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)可引起動(dòng)脈硬化的潛在危險(xiǎn)因素，臨床較常見的是其和腦卒中的研究［3，4］，但其和慢性心衰患者的相關(guān)性分析尚不多，本研究對(duì)血清Hcy水平和腦鈉肽（BNP）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）關(guān)系分析研究，探討其在慢性心衰患者中水平變化的臨床意義。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)納入2012年2月～2014年12月在安徽省合肥市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的CHF患者93例，其中男性54例，女性39例（34～88歲），平均年齡（69.63±13.63）歲。應(yīng)用Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照心功能NYHA分級(jí)分為三個(gè)亞組：心功能Ⅱ級(jí)（n=48例）、Ⅲ級(jí)（n=28例）、Ⅳ級(jí)（n=22例）；選擇同期住院的無心衰的冠心病患者61例作為對(duì)照組，其中男性34例，女性27例，年齡36～87歲，平均年齡（67.43±11.59）歲。各組年齡、性別、合并瓣膜病變、心肌病、高血壓及糖尿病危險(xiǎn)因素等的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有入選者抽取血常規(guī)、生化檢查，心電圖、胸正位片、心臟彩超、頸動(dòng)脈彩超等檢查。入選者均排除慢性腎功能不全、腫瘤、近期發(fā)生嚴(yán)重腦血管疾病、急性炎癥、血液系統(tǒng)疾病等危險(xiǎn)因素。

1.2方法 所有納入對(duì)象均采集隔夜禁食12 h以上抽取肘靜脈血5 ml，置于含EDTA抗凝管，用3500 r/min臺(tái)式高速離心機(jī)離心15～20 min，分離出2 ml上層血清，-60℃冷凍保存?zhèn)溆?，Hcy的測定。儀器：日立7600生化分析儀檢測，血清Hcy水平采用采用循環(huán)酶法，試劑盒由上海東方順宇科技有限公司提供。BNP采用放射免疫分析，試劑盒由上海放射免疫分析技術(shù)研究有限公司提供。

1.3超聲心動(dòng)圖檢測 入院3 d內(nèi)采用飛利浦彩色多普勒三維超聲顯像儀，受檢者取仰臥或左側(cè)臥位，平靜呼吸，測量左室舒張末徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（PWT）、舒張末室間隔厚度（IVST）左心室質(zhì)量（LVM）和LVMI按照Devereux公式計(jì)算LVM，LVM（g）=0.8× 1.04［（IVST+PWT+LVDd）3—LVDd）3］+0.6，進(jìn)一步計(jì)算LVMI（g/m2） = LVM/體表面積（body surface area，BAS）。BSA（男性）=0.0057×身高+0.012×體重+0.0082，BSA（女性）=0.0073×身高+ 0.0127×體重-0.2106。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，率的比較采用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料用中位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)。多個(gè)亞組均數(shù)間的比較用單因素方差分析，組間比較采用q檢驗(yàn)。參數(shù)之間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1CHF組和對(duì)照組間一般資料和血清Hcy 、BNP 、LVMI比較 兩者在性別、年齡、合并瓣膜病變、心肌病、高血壓及糖尿病危險(xiǎn)因素、血脂水平、空腹血糖方面差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 ）；CHF組血清Hcy水平、BNP水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1　CHF組和對(duì)照組一般臨床資料和Hcy、BNP、LVMI比較

2.2CHF各組間不同心力衰竭水平Hcy和BNP變化及LVMI比較 隨著心功能不全的不斷加重，血清BNP和Hcy水平明顯升高，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LVMI在心功能Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)間差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但隨著心功能不全的進(jìn)一步加重，在終末期心衰患者（心功能Ⅳ級(jí)）LWMI明顯升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2　心功能不同組間Hcy 、BNP 及LVMI的比較

2.3Hcy和BNP的相關(guān)性分析 對(duì)CHF患者血清Hcy和BNP水平進(jìn)行相關(guān)性分析，血清Hcy和BNP水平作直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示Hcy和BNP水平呈正相關(guān)（r=0.378，P＜0.05）。

2.4Hcy和LVMI的相關(guān)性分析 對(duì)CHF患者血清Hcy和LVMI水平進(jìn)行相關(guān)性分析，血清Hcy和LVMI作直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示Hcy和LVMI水平呈正相關(guān)（r=0.425，P＜0.05）。

3 討論

血漿BNP是心室負(fù)荷或壓力增加時(shí)由心室肌細(xì)胞分泌的具有利尿、降壓、擴(kuò)冠、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的生物活性肽，對(duì)心衰的嚴(yán)重程度的評(píng)判有較好的敏感性和特異性，是臨床較為公認(rèn)的評(píng)定心衰尤其是左心衰的生物學(xué)指標(biāo)物。Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，并不參與蛋白質(zhì)的合成，是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫基的氨基酸。正常的血漿Hcy濃度為5～15 μmol/L，男性的Hcy水平常高于女性，Hcy代謝途徑中作為輔酶的維生素（VitB6、VitB12、葉酸）缺乏是影響Hcy水平的最主要因素［5-7］。在新近國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在CHF的患者中Hcy可能通過各種機(jī)制導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生，包括：①損傷血管內(nèi)皮功能；形成超氧化物、炎性刺激因子損傷內(nèi)皮功能及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；②刺激平滑肌細(xì)胞增殖：通過抑制蛋白激酶A和激活蛋白激酶C，促使fos癌基因、cydinmRNA等基因的表達(dá)，引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖，通過內(nèi)源性二甲基精氨酸介導(dǎo)JNK/ p38MAPK信號(hào)途徑增加內(nèi)源性活性氧物質(zhì)產(chǎn)物，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞向巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)換；③影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)：Hcy濃度的升高，會(huì)影響體內(nèi)許多的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA），蛋白質(zhì)，髓磷脂，多糖，膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育、分化；④促凝血功能：Hcy損傷一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶（NOS）系統(tǒng)，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)源性及外源性促凝血作用，破壞纖溶與凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，激活血小板并促進(jìn)凝血因子功能，從而促進(jìn)血栓形成；⑤影響脂代謝，在血脂雙基因敲除的小鼠模型上證實(shí)血漿Hcy促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成［8-11］。Okuyan E等［10］通過對(duì)68例心衰患者和40例年齡及合并危險(xiǎn)因素等一般情況無明顯差異的冠心病組比較，發(fā)現(xiàn)心力衰竭組血清Hcy水平明顯升高（P＜0.001），同時(shí)發(fā)現(xiàn)Hcy和BNP及糖化血紅蛋白呈明顯正相關(guān)性。蘇建等［12］收集國內(nèi)10個(gè)關(guān)于血清Hcy水平和冠心病的隨機(jī)對(duì)照研究，納入1732例研究對(duì)象，其中冠心病組1021例，對(duì)照組711例，Meta分析結(jié)果顯示在冠心病組血清Hcy水平明顯增加，其差異明顯（P＜0.001）。

本研究的結(jié)果顯示CHF組血清BNP水平較對(duì)照組明顯升高（P＜0.001），在心衰患者中，隨著心功能的加重BNP水平明顯升高，本研究進(jìn)一步證實(shí)在CHF患者中BNP水平變化可反映CHF患者的嚴(yán)重程度和病情變化。本研究通過對(duì)CHF組和對(duì)照組Hcy水平較發(fā)現(xiàn)，CHF組血清Hcy水平明顯升高（P＜0.001），并且隨著心衰的不斷加重，Hcy水平逐漸升高，而且這種差異在終末期心衰患者中（心功能Ⅳ級(jí)）尤其明顯，可能提示對(duì)于CHF患者血清Hcy水平明顯升高預(yù)示心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。通過兩者相關(guān)性分析顯示Hcy和BNP和LVMI等呈正相關(guān)，提示Hcy水平和BNP變化可能在某種程度上反映冠心病患者心衰的嚴(yán)重程度及心臟不良事件的發(fā)生，對(duì)于CHF患者血清Hcy變化可能在某種程度上反映BNP水平的變化趨勢。從臨床實(shí)用性和可行性分析來看，臨床上檢測Hcy水平比檢測BNP水平實(shí)驗(yàn)成本小，可操作性強(qiáng)，可重復(fù)性高。有很好的臨床實(shí)用性和科研價(jià)值。但本實(shí)驗(yàn)相對(duì)時(shí)間較短，實(shí)驗(yàn)標(biāo)本相對(duì)較少，對(duì)CHF患者后期的并發(fā)癥無追蹤研究，有一定的局限性，需在后期納入更多的樣本量及對(duì)長期隨訪中完善。

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本文編輯：劉暢，田國祥

Correlation among homocysteine， brain natriuretic peptide （BNP） and risk stratification of chronic heartfailure

LUO Chun-miao*， Gao Chao， FENG Jun. *Department of Cardiovasology， Second People's Hospital， Hefei City， Anhui Province， Hefei 230032， China.

LUO Chun-miao， E-mail： chunguangchuxian66@163.com

Objective To analyze the changes of levels of homocysteine （Hcy） and brain natriuretic peptide （BNP），and correlation among them and risk stratification of chronic heart failure （CHF）. Methods CHF patients （n=93） were chosen continuously from Feb. 2012 to Dec. 2014 as CHF group， and other patients without CHF （n=61） were chosen at the same time as control group. CHF group was divided again into II-grade subgroup （n=48）， III-grade subgroup （n=28） and IV-grade subgroup （n=22） according to NYHA grading method. The levels of Hcy and BNP were detected in all groups. The changes of left ventricular mass （LVM） were detected by using color Doppler echocardiogram， and left ventricular mass index （LVMI） was calculated. The difference in Hcy level was analyzed between CHF group and control group and among all subgroups. The correlation between Hcy and BNP or LVMI was studied. Results The levels of Hcy and BNP was significantly higher in CHF group than those in control group （P＜0.05）. As the increase of NYHA grade， the levels of Hcy and BNP increased significantly （P＜0.05）. Hcy was correlated positively to BNP or LVMI （r=0.382， P＜0.05）. Conclusion The changes of serum Hcy level can reflect the changes of CHF to some extent.

Chronic heart failure； Homocysteine； Brain natriuretic peptid

R541.61

A

1674-4055（2016）03-0280-03

合肥市科研基金項(xiàng)目（合科201125）

1230032 合肥，安徽省合肥市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

羅春苗，E-mail：chunguangchuxian66@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.06