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        新型芐基氨基甲酸酯類化合物的合成及其抗菌活性

        2016-08-17 03:04:04戴志猛何海琴史建俊譚成俠
        合成化學(xué) 2016年6期
        關(guān)鍵詞:氨基甲酸酯芐基苯環(huán)

        任 川, 劉 勝, 戴志猛, 何海琴, 史建俊, 譚成俠*

        (1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014; 2.安慶市曙光化工股份有限公司,安徽 安慶 246005)

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        ·研究論文·

        新型芐基氨基甲酸酯類化合物的合成及其抗菌活性

        任川1, 劉勝2, 戴志猛1, 何海琴1, 史建俊1, 譚成俠1*

        (1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州310014; 2.安慶市曙光化工股份有限公司,安徽 安慶246005)

        以鄰氯芐胺為原料,經(jīng)6步反應(yīng)制得中間體2-氯-5-[1-(氧丙炔基亞氨基)乙基]芐基氨基甲酸甲酯(7);取代芳基肟經(jīng)氯化后再分別與7經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了一系列新型的芐基氨基甲酸酯類化合物(10a~10l),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。初步的抗菌活性測(cè)試表明:在用藥量為200 mg·L-1時(shí),大部分化合物對(duì)水稻紋枯病顯示出較好的抗菌活性,其中10f的抑菌活性最高,抑制率95%。

        鄰氯芐胺; 芐基氨基甲酸酯; 合成; 抗菌活性

        Chart 1

        芐基氨基甲酸酯類化合物具有良好的生物活性,抗菌譜廣,低毒且對(duì)環(huán)境友好。作為一類重要的精細(xì)化學(xué)品,在農(nóng)藥及有機(jī)合成等領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用,其合成研究一直倍受關(guān)注[1]。已開(kāi)發(fā)成功的氨基甲酸酯類殺蟲(chóng)劑、殺菌劑、除草劑有近百種,如殺蟲(chóng)劑(速滅威)[2]、除草劑(滅草靈)[3]及殺菌劑(霜霉威)[4]等。Pyribencarb(Chart 1)是日本組合化學(xué)公司和庵原化學(xué)公司共同開(kāi)發(fā)并于2006年公開(kāi)的含有芐基氨基甲酸酯類的新穎殺菌劑,對(duì)核盤(pán)菌引起的莖腐病和灰霉菌引起的灰霉病[5-6]效果最為突出。Pyribencarb對(duì)真菌還有預(yù)防和治療作用,對(duì)許多農(nóng)作物沒(méi)有毒性。

        Scheme 1

        本文以Pyribencarb為先導(dǎo)化合物,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,在芳環(huán)和肟醚基團(tuán)中間嵌入隔離基(具有廣泛生物活性的雜環(huán)異噁唑),同時(shí)對(duì)末端芳環(huán)進(jìn)行修飾,設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的芐基氨基甲酸酯類化合物(10a~10l),以期發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異生物活性的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物。以鄰氯芐胺(1)為原料,經(jīng)酰基保護(hù)、傅-克酰基化、脫酰基保護(hù)、?;翱s合等6步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-氯-5-[1-(氧丙炔基亞氨基)乙基]芐基氨基甲酸甲酯(7); 取代芳基肟(8a~8l)經(jīng)氯代轉(zhuǎn)化為α-氯代肟(9a~9l)后再分別與7經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了10a~10l(Scheme 1), 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。并測(cè)試了10a~10l的抗菌活性。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1儀器與試劑

        X-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

        2~6按文獻(xiàn)[7]方法合成(2: 白色固體,粗收率71.3%, m.p.71~73 ℃; 3: 白色固體,收率60%, m.p.91~93 ℃; 4: 灰褐色固體,收率57.4%; 5: 紅色液體, 收率79.6%; 6: 黃色固體,收率83.3%);水稻紋枯病菌(Rhizoctoniasolani)、黃瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、黃瓜霜霉病菌(Bremialactucae)和黃瓜白粉病菌(Erysiphaceae),浙江省化工研究院;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

        1.2合成

        (1) 7的合成

        在反應(yīng)瓶中加入6 4.86 g(20 mmol)和甲醇20 mL,攪拌使其溶解;加入K2CO33.35 g(24 mmol)和溴丙炔2.89 g(24 mmol),回流反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。加入水5 mL和乙酸乙酯10 mL,分液,有機(jī)層用水洗滌,減壓脫溶,殘余物干燥得白色固體7,收率65.3%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.19(s, 3H, CH3), 3.49(t,J=6.0 Hz, 1H, CH), 3.57(s, 3H, OCH3), 4.28(d,J=6.0 Hz, 2H, CH2), 7.49(d,J=6.0 Hz, 1H, ArH), 7.57(q,J=12.0 Hz, 1H, ArH), 7.66(s, 1H, ArH), 7.77(t,J=6.0 Hz, 1H, ArH); ESI-MSm/z: 295{[M-H]-}。

        (2) 10a~10l的合成(以10a為例)

        在反應(yīng)瓶中加入鄰氯苯甲醛肟(8a)0.30 g(1.93 mmol)和DMF 10 mL,攪拌使其溶解;加入N-氯代丁二酰亞胺(NCS)0.31 g(2.32 mol),于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。加入7 0.54 g(1.93 mmol)和三乙胺(TEA)0.23 g(2.32 mmol),反應(yīng)過(guò)夜。加水5 mL和乙酸乙酯5 mL,分液,有機(jī)層用水洗滌,減壓脫溶,殘余物干燥得黃色固體2-氯-5-{1-[3-(4-氯-苯基)-異惡唑-5-基甲氧]-乙基}芐基氨基甲酸甲基酯(10a)。

        用類似的方法合成10b~10l(其中10b, 10d, 10e, 10f為白色固體,10c, 10g, 10i, 10j為黃色固體,10h, 10k, 10l為淡黃色液體)。

        1.3抑菌活性測(cè)定

        按《國(guó)家南方創(chuàng)制中心生測(cè)標(biāo)準(zhǔn)程序》[8]進(jìn)行抗菌活性測(cè)定。四種菌類保存在冰箱(4~8 ℃)內(nèi),試驗(yàn)前2~3 d從試管斜面接種到培養(yǎng)皿中,在適宜的溫度下培養(yǎng)供試驗(yàn)用。

        2 結(jié)果與討論

        2.1合成

        本文采用1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)制備異噁唑環(huán)。用NCS將醛肟轉(zhuǎn)化為9; 9作為偶極子與飽和的親偶極體炔烴進(jìn)行加成,最終得到異噁唑環(huán)。該方法較簡(jiǎn)便,收率高。

        由1H NMR分析可看出,由于N—H與羰基相連為活潑a-H,因此不出峰。由于苯環(huán)與異噁唑形成共軛,當(dāng)苯環(huán)上連有吸電子基(如F, Cl, NO2)時(shí),c-H的化學(xué)位移較苯環(huán)上連有推電子基(如CH3)時(shí)較大。苯環(huán)上的H位于去屏蔽區(qū),其化學(xué)位移較大,吸收峰出現(xiàn)在δ7.4~7.9,苯環(huán)上的氫質(zhì)子同樣受到取代基電子效應(yīng)的影響,連有吸電子基時(shí)化學(xué)位移變大,反之變小。芐基氨基甲酸酯類化合物骨架中苯環(huán)氫吸收峰出現(xiàn)在δ7.2~7.7,OCH3吸收峰出現(xiàn)在δ3.67~3.68, a-H吸收峰出現(xiàn)在δ4.45~4.46, b-H吸收峰出現(xiàn)在δ5.35~5.37, CH3吸收峰出現(xiàn)在δ2.25~2.26, c-H吸收峰出現(xiàn)在δ6.5~6.8。

        10a~10l 的收率見(jiàn) Scheme 1,1H NMR見(jiàn)表1。

        表1 10a~10l的1H NMR數(shù)據(jù)

        續(xù)表1

        Comp1HNMRδ(J/Hz)10j2.25(s,3H,Me),3.67(s,3H,OMe),3.84(s,3H,OMeinR),3.91(s,3H,OMeinR),3.96(s,OMeinR),4.46(d,J=6.0,2H,a-H),5.32(s,2H,b-H),6.75(s,1H,c-H),7.11(d,J=12.0,1H,ArH),7.36(d,J=6.0,1H,ArH),7.52~7.54(m,1H,ArH),7.59(d,J=6.0,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH)10k1.40(t,J=6.0,3H,CH3inEt),2.25(s,3H,Me),3.67(s,3H,OMe),4.10(q,J=6.0,2H,CH2inEt),4.46(d,J=6.0,2H,a-H),5.33(s,2H,b-H),6.86(s,1H,c-H),6.97(d,J=6.0,1H,ArH),7.02(t,J=6.0,1H,ArH),7.31~7.39(m,2H,ArH),7.54(d,J=5.0,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.93(d,J=5.0,1H,ArH)10l2.25(s,3H,CH3),3.67(s,3H,OMe),3.85(s,3H,OMe),4.46(d,J=6.0,2H,a-H),5.31(s,2H,b-H),6.55(s,1H,c-H),6.97(d,J=6.0,2H,ArH),7.36(d,J=6.0,2H,ArH),7.52(d,J=6.0,1H,ArH),7.67(s,1H,ArH),7.76(d,J=6.0,2H,ArH)

        2.2抗菌活性

        在用藥量為200 mg·L-1時(shí),10a~10l對(duì)4種菌的抑制活性見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn),大部分化合物對(duì)水稻紋枯病顯示出了較好的抑制活性,其中10f的抑制活性最高(95%),但是對(duì)黃瓜霜霉病的抑制活性均較差,除10e, 10g, 10h和10j外,其余化合物對(duì)黃瓜灰霉病和黃瓜白粉病均有較好的抑制活性。

        表2 10a~10l的抑菌活性

        2.3構(gòu)效關(guān)系

        從活性的化合物結(jié)構(gòu)上初步判斷:苯環(huán)取代基的位置和類型是影響化合物活性的關(guān)鍵,在苯環(huán)的4-位引入取代基,且取代基是甲基或甲氧基時(shí),抗菌活性最好,而在其他位置(如3-、5-位)引入取代基后抗菌活性相對(duì)較差。

        以鄰氯苯胺和取代芳基肟為起始原料,經(jīng)過(guò)?;Wo(hù)、傅-克?;⒚擋;Wo(hù)、?;翱s合等反應(yīng)步驟,設(shè)計(jì)并合成12個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的芐基氨基甲酸酯類化合物。初步的抗菌測(cè)定結(jié)果表明:大部分目標(biāo)化合物對(duì)水稻紋枯病顯示出較好的抑制活性。

        致謝:感謝浙江省化工研究院(國(guó)家南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心浙江基地)測(cè)定化合物的抗菌活性。

        [1]姜廣華. 苯基氨基甲酸酯類化合物生物活性及構(gòu)效關(guān)系的研究[D].西北農(nóng)林科技大學(xué),2002.

        [2]Cheng X, Wang Q J, Fang Y Z,etal. Determination of four kinds of carbamate pesticides by capillary zone electrophoresis with amperometric detection at a polyamide-modified carbon paste electrode[J].ACS Symposium Series,2007,71(3):1083-1087 .

        [3]Gao J J, Li H Q, Zhang Y. Preparation of high selective molecularly imprinted polymers for tetracycline by precipitation polymerization[J]. Chin Chem Lett,2007,18(2):149-151.

        [4]Quintas G, Armenta S, Garrigues S. Mechanism of action and selectivity of a novel fungicide,pyribencarb[J].Talanta,2008,75(2):339 -343 .

        [5]Fukumoto S, Tamai R, Ozaki M,etal. Discovery of a new qoI fungicide,pyribencarb[C].Abstracts of Papers, 236thACS National Meeting, Philadelphia,PA,United States,August 17-21,2008,AGRO-094.

        [6]Ozaki M, Fukumoto S, Tamai R,etal. Carbamate derivative and agricultural/horticultural fungicide: US 6 812 229[P].2004.

        [7]柴寶山,田俊峰. Pyribencarb的合成與生物活性[J].農(nóng)藥,2011,50(7):489-491.

        [8]胡偉群,朱衛(wèi)剛,陳定花,等. 甲氧基丙烯酸酯類新化合物ZJ1621的生物活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào),2007,9(3):240-244.

        Synthesis of Novel Benzyl Carbamate Compounds and Their Anti-bacterial Activities

        REN Chuan1,LIU Sheng2,DAI Zhi-meng1,HE Hai-qin1,SHI Jian-jun1,TAN Cheng-xia1*

        (1. College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China;2. Anqing Shuguang Chemical Co., Ltd., Anqing 246005, China)

        The key intermediate, 2-chloro-5-[1-(imino-propynyl oxy) ethyl] benzyl carbamate(7), was prepared by a six-step reaction, using 2-chlorobenzylamine as raw materials. A series of novel benzyl carbamate derivatives (10a~10l) were synthesized by cyclization reaction of 7 withα-chloroacetic oxime which was prepared by chlorination of substituted-aromatic oximates. The structures were characterized by1H NMR.The biological activities of these compounds were evaluated. Preliminary anti-bacterial activities tests showed that some compounds exhibited favorable antifungal activities againstRhizoctoniasolaniat 200 mg·L-1, 10f exhibited the best activity with inhibitory rate of 95%.

        2-chlorobenzylamine; benzyl carbamate; synthesis; anti-fungal activity

        10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15041

        2015-01-28;

        2016-03-31

        “十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(2011BAE06B03-01)

        任川(1990-),男,漢族,陜西寶雞人,碩士研究生,主要從事新農(nóng)藥合成研究。E-mail: 982041283@qq.com

        通信聯(lián)系人:譚成俠,研究員, Tel. 0571-88320220, E-mail: tanchengxia@zjut.edu.cn

        O621.3; O626

        A

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