丁成榮, 李偉華, 魏一凡, 程延釗, 張國富

(浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州　310014)

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·研究簡報·

4-(N-乙基-3-甲基苯胺基)丁酸甲酯的合成

丁成榮, 李偉華, 魏一凡, 程延釗, 張國富*

(浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州310014)

以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開環(huán)氯化和醇解反應合成4-氯丁酸甲酯(2)； 2與N-乙基間甲苯胺經(jīng)親核取代反應合成了4-(N-乙基-3-甲基苯胺基)丁酸甲酯，純度97.5%，總收率75.3%，其結構經(jīng)1H NMR確證。

γ-丁內(nèi)酯; 4-氯丁酸甲酯; 4-(N-乙基-3-甲基苯胺基)丁酸甲酯; 合成

4-(N-乙基-3-甲基苯胺基)丁酸甲酯(3)是一種重要的單偶氮分散染料中間體，用于合成具有優(yōu)異染色牢度和水洗牢度[1-4]的聚酯燃料。目前，3的合成路線主要有兩條：(1)以4-溴丁酸甲酯為原料，經(jīng)親核取代反應制得[5]。該路線起始原料昂貴且不易得到，3需經(jīng)柱色譜分離，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。(2)以間甲基苯胺為起始原料，經(jīng)乙酰胺化、羰基還原、芳胺的N-烷基取代等三步反應制得[6-10]。該路線所用溶劑價格較貴，收率較低，操作流程復雜，生產(chǎn)成本較高，也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

本文以廉價易得的γ-丁內(nèi)酯為起始原料，與氯化亞砜開環(huán)制得4-氯丁酰氯(1)； 1經(jīng)甲醇醇解制得4-氯丁酸甲酯(2)； 2與過量N-乙基間甲苯胺經(jīng)親核取代反應合成了3(Scheme 1)，純度97.5%，總收率75.3%，其結構經(jīng)1H NMR確證。并對工藝條件進行了優(yōu)化。

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Shimadzu GC-2014型氣相色譜儀。

γ-丁內(nèi)酯，南通益同化工有限公司；N-乙基間甲苯胺，江蘇仲鼎化工有限公司；其余所用試劑均為分析純或化學純。

Scheme 1

1.2合成

(1) 1的合成

在三口瓶中加入γ-丁內(nèi)酯43.0 g(0.50 mol)和除水氯化鋅3.0 g，攪拌下于60℃反應1 h;待反應液澄清透明，緩慢滴加氯化亞砜65.4 g(0.55 mol)，滴畢，于70 ℃反應8 h(反應產(chǎn)生的二氧化硫用30%NaOH溶液吸收)。減壓蒸餾，收集69～74 ℃的餾出液得有刺激性氣味的無色液體1 67.8 g，含量99.1%(GC，下同)，收率95.3%(以γ-丁內(nèi)酯計)；1H NMRδ: 3.62(t,J=6.2 Hz, 2H)，3.13(t,J=7.0 Hz, 2H)， 2.24～2.11(m, 2H)。

(2) 2的合成

在三口瓶中加入三乙胺30.3 g和甲醇48.1 g(1.50 mol)，于室溫緩慢滴加1 42.3 g(0.30 mol)，滴畢，攪拌下于30 ℃反應3 h得澄清溶液。常壓蒸餾除去甲醇(套用于下批)，用乙酸乙酯溶解，抽濾除去三乙胺鹽酸鹽，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，旋蒸脫溶，得淡黃色液體3 38.8 g，含量97.6%，收率92.4%(以4-氯丁酰氯計)；1H NMRδ: 3.69(s, 3H)， 3.60(t,J=6.3 Hz, 2H)， 2.51(t,J=7.2 Hz, 2H)， 2.13～2.06(m, 2H)。

(3) 3的合成

將2 54.4 g(0.40 mol)，N-乙基間甲苯胺59.4 g(0.44 mol)，碳酸鈉23.3 g和碘化鉀1.3 g加入三口瓶中，攪拌使其溶解；于150 ℃反應4 h。冷卻至室溫，(冷卻過程中采取減壓蒸餾除去過量N-乙基間甲苯胺)。用乙酸乙酯溶解，抽濾除去無機鹽，濾液用水洗滌，蒸干溶劑后得棕褐色液體3 82.5 g，含量97.5%，收率85.5%(以2計)；1H NMRδ: 7.15(dd,J=17.8 Hz, 9.7 Hz, 1H), 6.53(d,J=11.5 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 3.38(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.35～3.30(m, 2H), 2.42～2.38(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.9(tt,J=14.4 Hz, 7.1 Hz, 2H), 1.22～1.10 (m, 3H)。

2　結果與討論

2.1合成1的反應條件優(yōu)化

該反應涉及開環(huán)，不屬于常見制備酰氯的反應，反應歷程為氯化鋅作催化劑將γ-丁內(nèi)酯質(zhì)子化，降低離去基團的堿性，使其和氯化亞砜作用，生成氯化亞磺酸烷基酯，最后在加熱條件下分解出二氧化硫，制得1[11-12]。

(1) 催化劑預處理

由于酰氯比較活潑，極易水解生成羧酸，要求反應盡量避免水的引入。氯化鋅露置在空氣中極易吸潮，普通氯化鋅的含水量在0.5%左右，將該氯化鋅于110℃下用油泵減壓抽真空2 h，含水量可降至0.01%以內(nèi)。反應過程中，n(氯化亞砜)=0.55 mol,原料配比r[n(氯化亞砜)∶n(γ-丁內(nèi)酯)]=1.2，反應時間10 h，其余反應條件同1.2(1)，考察催化劑除水與否對收率的影響，其結果見表1。從表1可知，催化劑除水與否對收率有明顯影響，未經(jīng)除水的氯化鋅所含水分會與產(chǎn)物反應生成羧酸，降低收率，因此實驗所用氯化鋅均需除水。

表1　催化劑是否除水對1收率的影響*

*n(氯化亞砜)=0.55 mol,r=1.2，反應時間10 h，其余反應條件同1.2(1)。

(2)r

反應時間10 h，其余反應條件同1.2(1)，考察r對收率的影響，結果見表2。從表2可見，隨著氯化亞砜投料量增加，1收率增加，當r=1.10，繼續(xù)增加氯化亞砜的用量對收率的貢獻不大。理論上r=1.00，但由于氯化亞砜沸點較低，在加熱反應過程中會有少量蒸發(fā)損失，且氯化亞砜性質(zhì)活潑易發(fā)生分解，因此氯化亞砜需稍過量。該反應的最佳投料摩爾比為1.10。

表2　r對1收率的影響*

*反應時間10 h，其余反應條件同1.2(1)。

(3) 反應溫度

r=1.10，反應時間10 h，其余反應條件同1.2(1)，考察反應溫度對收率的影響，結果見表3。由表3可知，溫度較低時，氯化亞磺酸烷基酯分解出二氧化硫的速度相當慢導致收率較低；升高溫度有利于反應的進行，當溫度升至70℃時，收率最高(95.0%)。繼續(xù)升高溫度，氯化亞砜蒸發(fā)損失明顯增加，降低了γ-丁內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化率，使產(chǎn)品收率降低。故該反應的最佳反應溫度為70℃。

表3　反應溫度對1收率的影響*

*r=1.10，其余同表2。

(4) 反應時間

反應溫度為70℃，其余反應條件同2.1(3)，考察反應時間對收率的影響，結果見表4。由表4可知，反應時間為8 h時，收率最高(95.3%)，繼續(xù)增加反應時間，收率基本沒有變化。因此從效率和能源的角度考慮，最佳反應時間為8 h。

表4　反應時間對1收率的影響*

*反應溫度為 70℃，其余同表3。

綜上所述，合成1的最佳反應條件為：催化劑氯化鋅作除水預處理，r=1.10，于70℃反應8 h，收率95.3%。

2.2合成2的反應條件優(yōu)化

酰氯中的氯原子有吸電子效應，增強了α-碳的親電性，使酰氯更容易受到親核試劑的進攻，同時氯原子是一個很好的離去基團，因此酰氯發(fā)生親核?；〈磻幕钚苑浅?。為尋找2的最優(yōu)反應條件，分別考察了原料配比y= [n(甲醇)∶n(1)]和反應溫度對收率的影響。

(1)y

1 0.30 mol,反應溫度為25℃，其余反應條件同1.2(2)，考察y對收率的影響，結果見表5。該反應中，甲醇既作反應物，也作溶劑，故甲醇需大大過量。由表5可知，y=3時，收率較低；當y=5時，收率達90.6%。繼續(xù)增大y，收率沒有明顯提升。從成本和能耗角度考慮，確定y=5，并且將每批后處理過程蒸餾得到的甲醇套用至下一批。

表5　y對2收率的影響*

*1 0.30 mol,反應溫度為25 ℃，其余反應條件同1.2(2)。

(2)反應溫度

通過氣相色譜中控1的轉(zhuǎn)化率確定反應終點，其余反應條件同1.2(2)，考察不同反應溫度對收率的影響，結果見表6。由表6可見，在0～35 ℃范圍內(nèi)，均能獲得較高的收率，結合實驗過程中控和理論分析可知，反應溫度是影響該醇解反應速率最重要的因素之一，在溫度較低時，需要更長的反應時間才能獲得較好的收率，故從能耗和效率角度考慮，該反應的最佳反應溫度為30 ℃。

表6　反應溫度對2收率的影響*

*1 0.30 mol,y=5,其余同表5；**反應時間依次為9， 6， 4， 3， 3 h。

綜上所述，合成2的最佳反應條件為：y=5，于30 ℃反應3 h，收率92.4%。

2.3合成3的反應條件優(yōu)化

該反應屬于芳胺N-烷基化取代反應，碘化鉀為促進劑，碘離子與4-氯丁酸甲酯上的氯發(fā)生交換，增加其可極化程度及離去活性，使之更易與親核試劑N-乙基間甲苯胺發(fā)生取代反應，碳酸鈉中和產(chǎn)生的酸，使反應平衡向右移動，不斷生成3。

(1) 摩爾比x[n(N-乙基間甲苯胺)∶n(2)]

以碳酸鈉為堿，2 0.40 mol,其余反應條件同1.2(3)，考察x對收率的影響，結果見表7。N-乙基間甲苯胺廉價易得，而2需要合成，故從成本和原料易得性角度考慮，選擇N-乙基間甲苯胺過量，使2轉(zhuǎn)化完全。由表7可知，x=1.00時，收率較低；當x=1.10時，收率達85.5%，繼續(xù)增大x，收率并沒有明顯提升。最佳x確定為1.10。

表7　x對3收率的影響*

*2 0.40 mol,碳酸鈉為堿，其余反應條件同1.2(3)。

(2) 堿

x=1.10，其余反應條件同1.2(3)，考察堿對收率的影響，結果見表8。從表8可知，NaOH和KOH由于堿性太強，使2在反應體系中不穩(wěn)定，從而導致一系列副反應的產(chǎn)生，致使收率大大降低；而三乙胺和吡啶由于堿性較弱，不能為親核取代提供足夠的堿性環(huán)境，反應收率較低；而采用碳酸鈉和碳酸鉀作堿，均可獲得較高收率，由于碳酸鈉比碳酸鉀便宜，故從成本的角度考慮，該反應最佳的堿為Na2CO3。

表8　堿對3收率的影響*

*2 0.40 mol,x=1.10，其余同表7。

(3) 反應溫度

通過氣相色譜中控2 轉(zhuǎn)化率確定反應終點，Na2CO3為堿，其余反應條件同2.3(2)，考察不同反應溫度對收率的影響，其結果見表9。

表9　反應溫度對3收率的影響*

*Na2CO3為堿，其余同表8;**反應時間依次為15, 15, 8, 4, 4 h。

由表9可知，由于Cl的離去活性不高，2發(fā)生芳胺的N-烷基化取代反應需較高的溫度，當溫度高于150℃，反應溫度對收率和反應時間影響不大，故該反應的最佳反應溫度為150 ℃。綜上所述，合成3的最佳反應條件為：Na2CO3為堿，2 0.40 mol,x=1.10，于150 ℃反應4 h，收率85.5%。

3　結論

以廉價易得的γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開環(huán)氯化和醇解反應制得4-氯丁酸甲酯，再與N-乙基間甲苯胺經(jīng)親核取代反應合成了4-(N-乙基-3-甲基苯胺基)丁酸甲酯，純度97.5%，總收率75.3%。該合成路線具有反應條件溫和、經(jīng)濟合理、操作簡單等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Synthesis of 4-(N-ethyl-3-methylanilino)butanoic Acid Methyl Ester

DING Cheng-rong,LI Wei-hua,WEI Yi-fan,CHENG Yan-zhao,ZHANG Guo-fu*

(College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

4-Chlorobutyric acid methyl ester(2) was prepared by ring-opening chlorination, alcohol reaction, using 1,4-butyrolactone as the starting material. 4-(N-ethyl-3-methylanilino)butanoic acid methyl ester in total yield of 75.3% with purity of 97.5% was synthesized by nucleophilic substitution of 2 withN-ethyl-m-toluidine. The structure was confirmed by1H NMR.

1,4-butyrolactone; 4-chlorobutyric acid methyl ester; 4-(N-ethyl-3-methylanilino)butanoic acid methyl ester; synthesis

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15248

2015-06-23;

2016-03-31

丁成榮(1966-)，男，漢族，浙江東陽人，教授，主要從事有機合成的研究。 E-mail: dingcr@zjut.edu.cn

通信聯(lián)系人：張國富，副教授， Tel. 0573-88320147, E-mail: gfzhang@zjut.edu.cn

O625.63

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