呂　剛, 李光勛, 唐　卓*

(1. 中國科學(xué)院 成都生物研究所，四川 成都　610041； 2. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京　100049)

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·制藥技術(shù)·

一種制備鹽酸西那卡塞的新方法

呂剛1,2, 李光勛1, 唐卓1*

(1. 中國科學(xué)院 成都生物研究所，四川 成都610041； 2. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京100049)

(R)-1-萘乙胺與丙烯酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)制得酰胺(2)； 2與3-三氟甲基碘苯經(jīng)Heck偶聯(lián)反應(yīng)制得α,β不飽和酰胺(3); 3經(jīng)兩次還原反應(yīng)后再與鹽酸成鹽合成了鹽酸西那卡塞，總收率40%，純度>99.5%，ee值>99.9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

西那卡塞; 擬鈣劑; (R)-1-萘乙胺; 藥物合成

西那卡塞是既能治療慢性腎病透析病的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，又能治療副甲狀腺癌病人血鈣過多的新藥。其通過激活鈣離子受體，抑制甲狀旁腺激素的分泌，具有良好的體內(nèi)吸收和生物利用度。在服用3 h后可達(dá)最大血藥濃度[1-2]。鹽酸西那卡塞為N-[1-(R)-(-)-萘基]乙基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺鹽酸鹽(1)，其合成方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[3-6]。文獻(xiàn)方法均存在原料毒性大，穩(wěn)定性差，中間產(chǎn)物均為液體，副產(chǎn)物多，純化難度大，生產(chǎn)成本高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等不足。因此尋找合成1的新方法，簡化中間體的純化步驟，制備較高純度的1一直是研究的熱點(diǎn)。

本文以(R)-1-萘乙胺與丙烯酰氯經(jīng)親核取代反應(yīng)制得酰胺(2)； 2與3-三氟甲基碘苯經(jīng)Heck偶聯(lián)反應(yīng)[8]制得N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯酰胺(3)； 3經(jīng)兩次還原反應(yīng)后再與鹽酸成鹽合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

Bruker-600型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker BIO TOF Q型質(zhì)譜儀；SSI SESRIES 1500型高效液相色譜儀。

(R)-1-萘乙胺, 醋酸鈀(Pd 含量47%), 四丁基氯化銨(TBAC), HEOWNS; 丙烯酰氯, Energy Chemical;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 2的合成

將(R)-1-萘乙胺17.12 g(0.10 mol)溶于二氯甲烷350 mL，冷卻至0 ℃，攪拌下加入三乙胺20.24 g，于0～5 ℃逐滴加入丙烯酰氯9.05 g(0.10 mol)，滴畢(約2 h)，于室溫反應(yīng) 12 h ;回流反應(yīng)2 h。過濾，濾液依次用水， 3 mol·L-1鹽酸和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色固體2，收率95%；1H NMRδ：8.10(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.86(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.54(t,J=6.0 Hz, 2H), 7.49(t,J=7.0 Hz, 1H), 7.45(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.29(dd,J=16.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.08～5.96(m, 2H), 5.90(s, 1H), 5.61(dd,J=10.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 1.70(d,J=6.7 Hz, 3H);13C NMRδ: 164.43, 138.03, 133.96, 131.15, 130.76, 128.77, 128.48, 126.66, 125.92, 125.19, 123.43, 122.67, 44.72, 20.57。

(2) 3的合成

將2 10.00 g(0.04 mol)溶于DMF 50 mL中，依次加入3-三氟甲基碘苯12.07 g(0.04 mol)，TBAC 12.34 g，碳酸氫鈉7.46 g 和醋酸鈀0.10 g，于50 ℃反應(yīng)12 h。冷卻至室溫，加水250 mL，過濾，濾餅干燥后用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體3，收率95%；1H NMRδ：8.13(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.87(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.82(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.72～7.65(m, 2H), 7.63～7.52(m, 4H), 7.48(ddd,J=12.8 Hz, 10.4 Hz, 5.2 Hz, 3H), 6.39(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.06(d,J=7.1 Hz, 1H), 5.92(d,J=7.7 Hz, 1H), 1.75(d,J=6.7 Hz, 3H)；13C NMRδ: 164.08, 139.66, 137.90, 135.62, 134.00, 131.11, 129.35, 128.82, 128.58, 126.71, 126.06(d,J=3.4 Hz), 125.20, 123.96(d,J=3.7 Hz), 123.40, 122.68, 122.47, 44.96, 20.56。

(3) 4的合成

將3 7.38 g(0.02 mol)溶于乙醇100 mL中，加入10%鈀碳1.00 g，常壓通入氫氣，于室溫反應(yīng)12 h。用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮后用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體4 5.34 g，收率72%，純度>99%， m.p.125.5～125.9 ℃(125.7～125.9 ℃[6])。

(4) 5的合成

將4 5.00 g(14 mmol)溶于THF 50 mL中，攪拌下于0 ℃緩慢加入硼氫化鈉1.02 g(27 mmol)，加畢，緩慢滴加三氟化硼7.64 g的乙醚(20 mL)溶液，滴畢(約10 min)，于室溫反應(yīng)30 min;于45 ℃反應(yīng)5 h。冷卻至0 ℃，加水(1 mL)淬滅反應(yīng)，蒸除溶劑，殘余物加入5%NaOH溶液20 mL，用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸干得5 3.14 g，收率63%，m.p.181.6～181.9 ℃(181.5～182.8 ℃[6])。

(5) 1的合成[6]

將5 7.14 g溶于甲醇30 mL中，冷卻至0 ℃，攪拌下緩慢滴加6 mol·L-1鹽酸10 mL，滴畢，升至室溫，反應(yīng)30 min，于50 ℃反應(yīng)2 h。減壓除溶，加水20 mL，用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體1 7.71 g，收率98%，純度>99.5%，單一雜質(zhì)<0.05%，ee值>99.9%。

以(R)-1-萘乙胺為原料，通過5步反應(yīng)制得鹽酸西那卡塞鹽酸鹽，總收率40%，純度>99.5%，單一雜質(zhì)<0.1%，ee值>99.9%。此路線中間產(chǎn)物均為固體，便于分離純化，且原料經(jīng)濟(jì)易得，操作簡單，產(chǎn)物收率高，純化過程簡便，安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Nemeth E F, Steffey M E, Hammerland L G ,etal. Calcimimetics with potent and selective activity on the parathyroid calcium receptor[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,1998,95(7):4040-4045.

[2]Nemeth E F, Heaton W H, Miller M,etal. Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HCl[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,308(2):627-635.

[3]Wagenen B C V, Moe S T, Balandrin M F,etal. Aromatic amines for complexing calcium:US 621 124 4B1[P].2001.

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[6]Bian xueguo. Synthesis process of cinacalcet hydrochloride[J].Hans Journal of Medicinal Chemistry,2014,02(01):1-5.

[7]Thiel O R, Bernard C, Tormos W,etal. Practical synthesis of the calcimimetic agent,cinacalcet[J].Tetrahedron Letters,2008,49(1):13-15.

[8]Prediger P, Da Silva A R, Correia C R D. Construction of 3-arylpropylamines using Heck arylations:The total synthesis of cinacalcet hydrochloride,alverine, and tolpropamine[J].Tetrahedron,2014,70(20):3333-3341.

A New Synthetic Method of Cinacalcet Hydrochloride

Lü Gang1,2,LI Guang-xun1,TANG Zhuo1*

(1. Chengdu Institute of Biology, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China;2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Amide(2) was prepared by substitution of (R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine with acrylyl chloride. 2 was coupled with 3-(trifluoromethoxy)iodobenzene to giveα,β-unsaturated amide(3). Cinacalcet hydrochloride was synthesized in overall yield of 40% by reduction with H2/Pd-C and NaBH4-BF3·OEt2orderly and salt formation with hydrochloric acid from 3, with the purity of 99.5% and theeevalue of 99.9%. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

cinacalcet; calcimimetic agent; (R)-(+)-1-(1-naphthyl)ethylamine; drug synthesis

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15114

2015-03-23；

2016-03-28

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21402188)

呂剛(1989-)，男，漢族，四川眉山人，理學(xué)碩士，主要從事不對稱合成研究。 E-mail: lvgang89@163.com

通信聯(lián)系人：唐卓，研究員， Tel. 028-82890650, E-mail: tangzhuo@cib.ac.cn

O621.3； R924.5

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