劉志英

(河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

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丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察

劉志英

(河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

[摘要]目的觀察丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法將100例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用恩替卡韋治療，觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用丹芪鱉甲軟肝顆粒治療，比較2組臨床療效及治療前后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、B超指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組治療后肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBil、ALB)、肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)及B超指標(biāo)(門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組治療后ALT、AST、TBIL、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度均明顯低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化有助于改善患者肝功能，延緩肝纖維化，療效顯著，可在臨床上推廣。

[關(guān)鍵詞]丹芪鱉甲軟肝顆粒; 恩替卡韋；慢性乙型肝炎；肝纖維化

肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的中間環(huán)節(jié),多數(shù)慢性乙肝患者存在不同程度的肝纖維化研究顯示，肝纖維化是一個(gè)可逆性病變，而肝硬化是不可逆的[1]。盡早阻止或延緩肝纖維化進(jìn)展是治療慢性肝炎的關(guān)鍵[2]。目前臨床主要采用核苷酸類似物和干擾素等抗病毒藥物緩解纖維化。恩替卡韋屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，可抑制乙型肝炎病毒多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，起效快，耐藥突變率低，是目前抑制乙型肝炎病毒復(fù)制活性最強(qiáng)的藥物。另外，傳統(tǒng)中藥在抗纖維化方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。本研究探討了丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2013年5月—2015年1月我院收治的100例慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2010年聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，近6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物治療；血清HBsAg、HBeAg、HBcAb均為陽(yáng)性，HBV DNA>105拷貝/mL；血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平較正常值上限高但<9倍;透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)4項(xiàng)指標(biāo)中至少2項(xiàng)異常；中醫(yī)辨證屬正虛血瘀型：肝區(qū)不適或脹痛、面色晦暗、舌質(zhì)暗紅、四肢乏力、食欲不佳。排除合并失代償期肝硬化者，慢性丙肝，脂肪肝者；伴有自身免疫疾病或嚴(yán)重心、肝腎功能障礙者，妊娠及哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為2組：觀察組55例，男32例，女23例；年齡21～60(39.6±15.3)歲，病程1～9(4.2±1.3)年。對(duì)照組45例，男28例，女17例；年齡23～64(40.5±16.3)歲，病程1～12(5.0±1.6)年。2組性別、年齡及病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬了解所有治療方案并簽署知情同意書。

1.2治療方法對(duì)照組予以恩替卡韋片(商品名：博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237)口服，1片/次，1次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用7個(gè)療程；觀察組在上述治療基礎(chǔ)上給予丹芪鱉甲軟肝顆粒(邯鄲市傳染病醫(yī)院制劑室，規(guī)格：10 g/袋，冀藥制字Z20051334)口服，1袋/次，3次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用7個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效顯效：臨床癥狀(惡心、嘔吐、乏力、腹脹及納差等)及體征(脾大、肝大、肝區(qū)叩擊痛等)消失，HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能指標(biāo)及門靜脈內(nèi)徑、脾厚恢復(fù)正常，血清肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)中任意2項(xiàng)較治療前下降≥80%；有效：臨床癥狀及體征、肝功能指標(biāo)明顯改善，HBV DNA下降兩個(gè)對(duì)數(shù)值，門靜脈內(nèi)徑、脾厚縮小，血清肝纖維化指標(biāo)中任意兩項(xiàng)較治療前下降≥40%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至惡化。

1.3.2肝功能指標(biāo)采用Olympus2700型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)治療前后肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)及白蛋白(ALB)。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.3肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫法檢測(cè)治療前后血清肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C。

1.3.4B超指標(biāo)采用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)治療前后門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度。

1.3.5安全性觀察治療期間不良事件發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=7.502,P=0.006。

2.22組治療前后肝功能指標(biāo)比較治療前2組ALT、AST、TBil及ALB水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組ALT、AST、TBil水平及觀察組ALB水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組較對(duì)照組改善更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后肝功能指標(biāo)比較±s)

組別nTBil/(μmol/L)治療前治療后tPALB/(g/L)治療前治療后tP觀察組5532.6±10.515.0±9.85.8160.00032.5±3.236.0±5.03.7100.036對(duì)照組4531.8±13.619.5±8.66.3750.00032.6±5.833.1±4.20.5720.832t1.3556.0351.6825.247P0.8920.0000.9350.000

2.32組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較治療前2組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較±s，ng/L)

組別nPC-Ⅲ治療前治療后tPⅣ-C治療前治療后tP觀察組55195.6±59.0123.6±45.08.4290.000170.3±50.295.6±38.79.0250.000對(duì)照組45201.6±53.1154.9±49.66.1770.000168.9±50.2119.0±37.45.2690.000t1.1255.3900.9238.410P0.5720.0000.6350.000

2.42組治療前后B超指標(biāo)比較治療前2組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后觀察組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚均較治療前及對(duì)照組明顯降低(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　2組治療前后肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚比較±s,cm)

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐6例，未經(jīng)特殊處理后自行緩解；對(duì)照組出現(xiàn)輕度腹瀉4例，后自行消失。2組均未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告》[4]顯示：我國(guó)HBsAg攜帶率為7.18%，由此推算，我國(guó)約有9 300萬(wàn)例慢性HBV感染者，其中CHB患者高達(dá)2 000萬(wàn)例。肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，發(fā)病機(jī)制為肝細(xì)胞長(zhǎng)期受HBV侵害而導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝異常，進(jìn)而造成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積所致[5]。因此，慢性乙型肝炎肝纖維化的治療目標(biāo)主要包括抗HBV治療和抗纖維化治療兩方面。目前國(guó)際公認(rèn)的抗病毒藥物主要包括干擾素和核苷酸類藥物，其中核苷酸類藥物以拉米夫定和恩替卡韋為主[6]。

恩替卡韋是FDA于2005年批準(zhǔn)的新型抗HBV藥物，可快速、強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，具有長(zhǎng)期使用耐受率低、變異率低、患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。其作用機(jī)制為在體內(nèi)經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式，進(jìn)而通過(guò)抑制HBV DNA多聚酶啟動(dòng)、前基因組信使RNA負(fù)鏈逆轉(zhuǎn)錄及HBV DNA正鏈的合成途徑發(fā)揮抗HBV作用。研究表明，肝星狀細(xì)胞增生和激活是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。肝星狀細(xì)胞活化分為以旁分泌機(jī)制為主的啟動(dòng)和持續(xù)兩個(gè)階段，單用恩替卡韋抗病毒治療不能完全阻斷肝星狀細(xì)胞活化過(guò)程。我國(guó)傳統(tǒng)中藥具有多成分、多靶點(diǎn)及多環(huán)節(jié)的作用特點(diǎn)，在治療慢性乙型肝炎肝硬化方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)理論認(rèn)為，肝纖維化屬“肋痛”“黃疸”“積聚”等范疇，主要病因包括久病體虛、跌撲損傷、飲食不節(jié)、情志不遂等[8]。上述因素引起肝氣郁結(jié)、肝失調(diào)達(dá)；濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝失疏泄；瘀血停著、閉阻脅絡(luò)；肝陰不足、脈絡(luò)失養(yǎng)等病理變化，最終導(dǎo)致肝纖維化[9]。因此，治療肝纖維化的關(guān)鍵是扶正祛瘀。丹芪鱉甲軟肝顆粒主要由丹參、黃芪、鱉甲、三七、赤芍、紅花、黨參、冬蟲(chóng)夏草、梔子、靈芝、郁金等中藥組成，方中靈芝、丹參、黃芪均為補(bǔ)氣良藥，可扶正祛邪，提高人體免疫力；郁金、梔子具有清肝瀉熱、利膽退黃功效，可降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，保護(hù)肝功能；三七、赤芍、紅花、鱉甲可發(fā)揮軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀作用，可在改善肝臟供血的同時(shí)維持肝細(xì)胞活性，加速膠原蛋白降解、吸收，防止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化；冬蟲(chóng)夏草可保護(hù)心、肝功能，其有效成分蟲(chóng)草頭孢菌絲可抑制Ⅲ型膠原在肝內(nèi)沉積，同時(shí)溶解吸收已形成的膠原纖維[10]。上述諸藥合用共奏扶正祛邪、活血化瘀功效，在促進(jìn)肝內(nèi)膠原纖維降解、吸收的同時(shí)抑制其合成，進(jìn)而延緩或降解肝纖維化進(jìn)程。另外，方中黃芪可改善腎血流灌注，保護(hù)腎小球基底膜機(jī)械屏障和電荷屏障，阻斷TXA2對(duì)入球小動(dòng)脈的收縮作用，進(jìn)而改善微循環(huán)，減輕腎損傷程度，對(duì)抗恩替卡韋對(duì)腎臟的損害[11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C改善明顯好于對(duì)照組，且觀察組治療后ALT、AST、TBil、肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚明顯低于對(duì)照組。提示丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋可明顯改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展。與此同時(shí)，觀察組治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明聯(lián)合治療并不增加毒副作用，安全性高。

綜上所述，丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化可在抑制HBV復(fù)制以迅速治標(biāo)的同時(shí)扶正而固本，彌補(bǔ)單用恩替卡韋治療的不足，改善肝功能，提高抗纖維化效果，且不良反應(yīng)少，可作為治療慢性乙型肝炎肝纖維化的理想方法。

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[作者簡(jiǎn)介]劉志英，女，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楦闻K疾病的診斷與治療。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.010

[中圖分類號(hào)]R575

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)21-2313-04

[收稿日期]2015-12-19

Observation on the curative effect of Danqi Biejia Ruangan Granule combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis

LIU Zhiying

(The Infectious Disease Hospital of Handan City, Handan 056002, Hebei, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect of Danqi Biejia Ruangan Granule (DBRG) combined entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis. Methods 100 cases of patients with chronic hepatitis B were randomly divided into the observation group and the control group, the patients were treated with entecavir in control group and entecavir combined with DBRG in the observation group. The clinical curative effect, and the indexes of liver function, liver fibrosis markers, ultrasound index and adverse reactions before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (P<0.05). After treatment, the liver function (ALT, AST, TBil, ALB), hepatic fibrosis index (HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C) and ultrasound index (portal vein trunk diameter, thickness of spleen) of the observation group were significantly improved than before treatment (all P<0.05), and the ALT, AST, TBil, HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C, portal vein diameter and thickness of spleen of the observation group were significantly lower but ALB was significantly higher than those of the control group (all P<0.05). There was no serious adverse reactions in two groups, and was no significant difference in adverse reaction incidence rate (all P>0.05). Conclusion DBRG combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis is helpful to improve the liver function of patients, delay hepatic fibrosis, and with significant effect, so it can be popularized in clinic.

Key words:Danqi Biejia Ruangan Granule; entecavir; chronic hepatitis B; liver fibrosis