張坡　朱鮮陽　張端珍　王琦光　韓秀敏　盛曉棠　崔春生

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·臨床研究·

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)后嚴(yán)重血小板減少的危險(xiǎn)因素及早期診斷

張坡朱鮮陽張端珍王琦光韓秀敏盛曉棠崔春生

110016遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所先心病內(nèi)科

【摘要】目的探討動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)介入封堵術(shù)后血小板減少的危險(xiǎn)因素和早期診斷。方法納入2011年2月至2015年5月成功行介入封堵術(shù)的PDA患者80例，其中男17例(21.2%)，年齡0.6～66.0(17.5±17.1)歲。根據(jù)封堵術(shù)后血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值分組，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L為嚴(yán)重血小板減少組(14例)，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L為非嚴(yán)重血小板減少組(66例)，收集患者缺損直徑、封堵器直徑、體表面積(BSA)等資料，分析血小板減少的危險(xiǎn)因素。結(jié)果嚴(yán)重血小板減少組患者封堵器直徑[18.0(14.0，30.0)mm比12.0(6.0，18.0)mm，P<0.001]、缺損直徑[10.0(6.0，18.0)mm比4.0(2.0，9.0)mm，P<0.001]、封堵器直徑/BSA[21.0(8.9，43.7)mm/m2比10.7(3.2，32.8)mm/m2，P<0.001]、封堵前肺動(dòng)脈收縮壓[(99.1±21.4)mmHg比(45.2±16.3)mmHg，P<0.001]、封堵后肺動(dòng)脈收縮壓[(51.9±15.8)mmHg比(38.3±18.6)mmHg，P<0.05]顯著大于非嚴(yán)重血小板減少組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嚴(yán)重血小板減少患者封堵術(shù)后第2天全部血小板減少，其減少相對(duì)值為7.0%～86.0%(45.0±23.0)%，絕對(duì)值為36.0×109/L～191.0×109/L[(92.0±66.0)×109/L]，封堵后第3天13例(92.9%)患者封堵術(shù)后血小板絕對(duì)值減少至100×109/L以下，其減少相對(duì)值33.0%～93.0%(66.0±20.0)%，絕對(duì)值為16.0×109/L～147.0×109/L[(61.0±39.0)×109/L]。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)前血小板計(jì)數(shù)(OR 1.009，95%CI 1.001～1.018，P<0.05)、封堵器直徑(OR 1.257，95%CI 1.069～1.478，P<0.01)為血小板減少的危險(xiǎn)因素。結(jié)論P(yáng)DA封堵術(shù)后嚴(yán)重血小板減少的危險(xiǎn)因素是封堵術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和封堵器直徑。對(duì)封堵器直徑超過14 mm的患者，術(shù)后第2天復(fù)查血液分析，如較術(shù)前降低，術(shù)后第3天再次復(fù)查血液分析，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重血小板降低患者，排除低?；颊?。

【關(guān)鍵詞】血小板減少；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；介入治療

經(jīng)導(dǎo)管介入封堵術(shù)具有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、療效可靠等優(yōu)點(diǎn)，已替代傳統(tǒng)外科手術(shù)，成為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)的首選治療術(shù)式[1]。隨著介入治療患者數(shù)量日益增多和隨訪工作的深入，一些以往沒有重視的并發(fā)癥逐漸被認(rèn)識(shí)。嚴(yán)重血小板減少是PDA封堵術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥[2-3]，其早期診斷和及時(shí)處理，對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。本文擬闡明介入封堵術(shù)對(duì)PDA患者血小板數(shù)量的影響及嚴(yán)重血小板減少的早期預(yù)警方法。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

納入2011年2月至2015年5月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院住院，并接受經(jīng)皮介入封堵術(shù)治療的單純PDA患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童常見先天性心臟病介入治療專家共識(shí)》推薦的封堵適應(yīng)證[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并需外科手術(shù)的其他畸形。(2)基線血小板計(jì)數(shù)<10×104/L。(3)有普通肝素或低分子肝素應(yīng)用史。(4)有抗凝或抗血小板藥物用藥史。所有入選患者均簽署知情同意書。本研究得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2數(shù)據(jù)收集及定義

術(shù)前行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，常規(guī)行心電圖、胸片和超聲心動(dòng)圖檢查?；颊呷朐汉蟛檠“逵?jì)數(shù)，1～2 d后行介入封堵治療，術(shù)后第2天行血液分析，第3天對(duì)血小板減少患者復(fù)查血液分析。血小板減少率(即血小板減少相對(duì)值)=(血小板計(jì)數(shù)的基線值-血小板計(jì)數(shù)的最低值)/血小板的基線值×100。依據(jù)血小板減少率分4類：Ⅰ，血小板未減少或增加；Ⅱ，血小板輕度減少(0<血小板減少率≤10%)；Ⅲ，血小板中度減少(10%<血小板減少率≤50%)；Ⅳ，血小板重度減少(血小板減少率>50%)。本研究根據(jù)血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值分組，血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值<100×109/L，定義為嚴(yán)重血小板減少組(14例)，血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值≥100×109/L為非嚴(yán)重血小板減少組(66例)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1基線資料

本研究共納入80例患者，其中男17例(21.2%)，年齡0.6～66.0(17.5±17.1)歲，身高65.0～180.0(129.5±30.7)cm，體重6.0～75.0(35.6±20.2)kg，體表面積(body surface area,BSA)0.32～1.91(1.09±0.44)m2，術(shù)中肝素用量為80 U/kg。

兩組患者年齡、性別、身高、體重、BSA、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。嚴(yán)重血小板減少組患者封堵器直徑[18.0(14.0，30.0)mm比12.0(6.0，18.0)mm，P<0.001]、缺損直徑[10.0(6.0，18.0)mm比4.0(2.0，9.0)mm，P<0.001]、封堵器直徑/BSA[21.0(8.9，43.7)mm/m2比10.7(3.2，32.8)mm/m2，P<0.001]、封堵前肺動(dòng)脈收縮壓[(99.1±21.4)mmHg比(45.2±16.3)mmHg，P<0.001]、封堵后肺動(dòng)脈收縮壓[(51.9±15.8)mmHg比(38.3±18.6)mmHg，P<0.05]顯著大于非嚴(yán)重血小板減少值組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。14例嚴(yán)重血小板減少組患者術(shù)后即刻造影發(fā)現(xiàn)少量殘余分流，但術(shù)后24 h復(fù)查心臟超聲未見殘余分流；66例非嚴(yán)重血小板減少組患者術(shù)后即刻造影中6例(9.1%)發(fā)現(xiàn)少量殘余分流，但術(shù)后24 h復(fù)查心臟超聲未見殘余分流。

2.2封堵前后血小板變化

共14例患者封堵術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，封堵術(shù)后第2天即出現(xiàn)血小板減少，其減少相對(duì)值為7.0%～86.0%(45.0±23.0)%，絕對(duì)值為36.0×109/L～191.0×109/L[(92.0±66.0)×109/L]，其中血小板中度減少8例(57.1%)，血小板重度減少5例(35.7%)。有13例(92.9%)患者術(shù)后第2天血小板減少率達(dá)19.0%以上，7例(50.0%)降至100×109/L以下。封堵后第3天，13例(92.9%)患者血小板絕對(duì)值減少至100×109/L以下，其減少相對(duì)值33.0%～93.0%(66.0±20.0)%，減少絕對(duì)值為16.0×109/L～147.0×109/L[(61.0±39.0)×109/L](表2)。1例患者(表2中2號(hào)患者)因在第4天血小板減少至94.0×109/L，第5天又恢復(fù)至185.0×109/L，仍歸為嚴(yán)重血小板減少。

表1　患者基線資料

注：BSA，體表面積；INR，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；1 mmHg=0.133 kPa

表2　封堵術(shù)后嚴(yán)重血小板減少組患者的血小板變化

66例非嚴(yán)重血小板減少患者，封堵術(shù)后第2天血小板減少相對(duì)值為-61.0%～45.0%(3.0±16.0)%(與嚴(yán)重血小板減少組比，P<0.001)，減少絕對(duì)值為-144×109/L～184×109/L(12.0±46.0)×109/L(與嚴(yán)重血小板減少組比，P<0.001)。其中22例(32.5%)患者封堵術(shù)后血小板計(jì)數(shù)未減少或較術(shù)前增加。

2.3嚴(yán)重血小板減少患者的危險(xiǎn)因素和早期診斷

80例患者中共有35例采用直徑大于14 mm的封堵器，14例出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，若選取直徑大于14 mm的封堵器為切點(diǎn)診斷嚴(yán)重血小板減少，其敏感度為100%，特異度為68%，陽性預(yù)測(cè)值為40%，陰性預(yù)測(cè)值為100%。若聯(lián)合封堵器術(shù)后第2天復(fù)查血液分析，以血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前減少10%以上為切點(diǎn)診斷嚴(yán)重血小板減少患者，其敏感度為93%，特異度為67%，陽性預(yù)測(cè)值為65%，陰性預(yù)測(cè)值為93%。以血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前減少7%以上為切點(diǎn)診斷嚴(yán)重血小板減少患者，其敏感度為100%，特異度為57.0%，陽性預(yù)測(cè)值為61%，陰性預(yù)測(cè)值為100%。術(shù)后第2天出現(xiàn)重度血小板減少患者，并不一定出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，尤其是術(shù)前血小板絕對(duì)值較高的患者。1例術(shù)前血小板計(jì)數(shù)為321.0×109/L，術(shù)后第2天減少至137×109/L，減少57.0%，再次復(fù)查血小板計(jì)數(shù)均在130.0×109/L以上，并未出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少。

第3天再次復(fù)查血液分析，如血小板計(jì)數(shù)減少30%以上，需繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)。值得注意的是，有1例患者術(shù)后第2天血小板減少率僅為7%，但第3天血小板減少率達(dá)57.0%，且呈進(jìn)行性下降，最低至8.0×109/L(術(shù)后第5天)，與術(shù)前比降低了95.0%?？紤]到嚴(yán)重血小板減少可能引發(fā)顱內(nèi)、消化道及呼吸道威脅生命的大出血，建議對(duì)封堵器直徑14 mm以上的患者，如術(shù)后第2天血小板減少率較術(shù)前減少5%以上，術(shù)后第3天再次復(fù)查血液分析，如血小板減少30%以上，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，密切觀察病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L，給予臥床、制動(dòng)，硝普鈉控制血壓，并給予激素、丙種球蛋白抑制可能的免疫反應(yīng)；每天復(fù)查血常規(guī)，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上。

采用logistic回歸分析對(duì)性別、年齡、缺損直徑、封堵前血小板計(jì)數(shù)、封堵器直徑等 篩選出封堵后血小板減少的危險(xiǎn)因素。分析結(jié)果顯示，封堵前血小板計(jì)數(shù)(OR1.009，95%CI1.001～1.018，P<0.05)、封堵器直徑(OR1.257，95%CI1.069～1.478，P<0.01)為血小板減少的危險(xiǎn)因素(表3)?；貧w方程為血小板減少=0.009×封堵前血小板計(jì)數(shù)+0.229×封堵器直徑-4.443。

表3　logistic回歸分析結(jié)果

3討論

經(jīng)導(dǎo)管介入封堵術(shù)是治療PDA的一種安全有效的方法，已成為首選治療方案。經(jīng)導(dǎo)管封堵PDA的并發(fā)癥主要有殘余分流所致的機(jī)械性溶血，封堵器移位、脫落造成肺動(dòng)脈或體動(dòng)脈栓塞，感染，股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤，股動(dòng)、靜脈瘺。這些并發(fā)癥與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平密切相關(guān)，且隨操作水平提升，其發(fā)生率顯著降低[4-7]。近年來，發(fā)現(xiàn)部分PDA封堵患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，術(shù)后血小板進(jìn)行性降低，可能低至3×109/L[8]。血小板減少與出血并發(fā)癥高度相關(guān)[9]，病情兇險(xiǎn)，及早診斷和治療，對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重血小板減少全部發(fā)生于大的PDA患者，所用封堵器直徑亦較大；封堵術(shù)前肺動(dòng)脈收縮壓高，封堵術(shù)后即刻肺動(dòng)脈收縮壓亦未立即降至正常；所有患者術(shù)后即刻造影均發(fā)現(xiàn)有少量殘余分流，但術(shù)后24 h復(fù)查心臟超聲未見殘余分流。根據(jù)本中心經(jīng)驗(yàn)，封堵器直徑越大，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)越低，封堵術(shù)后發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)性越大。對(duì)于使用封堵器直徑大于14 mm的患者，術(shù)后第2天復(fù)查血液分析，如血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前減少5%以上，第3天再次復(fù)查血液分析，如降低30%以上，需繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)。本研究發(fā)現(xiàn)13例(92.9%，13/14)患者封堵術(shù)后第3天出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少。值得注意的是，另有1例患者術(shù)后第2天血小板減少僅7.0%，但第3天減少57.0%，且呈進(jìn)行性下降，最低至8×109/L(術(shù)后第5天)，與術(shù)前比降低了95.0%?？紤]到嚴(yán)重血小板減少可能引發(fā)顱內(nèi)、消化道及呼吸道大出血而威脅生命，建議對(duì)封堵器直徑14 mm以上的患者，如術(shù)后第2天血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前減少5%以上，術(shù)后第3天再次復(fù)查血液分析，減少30%以上的患者，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，密切觀察病情變化。

有個(gè)案報(bào)道顯示，PDA封堵術(shù)后血小板減少，但原因不明[3]。有研究者認(rèn)為血小板減少與對(duì)封堵傘中的滌綸片成分聚酯纖維過敏、大封堵器致血小板機(jī)械性損傷和消耗、殘余分流致血小板破壞、大量血小板聚集在封堵器內(nèi)使血液中血小板急劇減少及肺動(dòng)脈高壓有關(guān)[7,10-11]。本中心前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，大封堵器致血小板機(jī)械損傷和消耗超過血小板再生能力，可能是PDA封堵術(shù)后血小板急速減少的主要原因；還發(fā)現(xiàn)血小板顯著減少的患者，應(yīng)嚴(yán)密觀察血壓和有無出血征象；對(duì)于血壓較高的患者給予降壓治療，使血壓維持在120 mmHg以下[8]。若為封堵術(shù)后機(jī)械溶血所致血紅蛋白尿伴發(fā)的血小板減少，則給予止血，碳酸氫鈉口服堿化尿液，大量補(bǔ)液，監(jiān)測(cè)腎功能[4]。激素可以保護(hù)血小板，維護(hù)血小板穩(wěn)定[12]。對(duì)于嚴(yán)重血小板減少患者，一般不需補(bǔ)充血小板治療，3～5 d后患者血小板會(huì)逐漸上升至正常。若患者血小板減少的同時(shí)出現(xiàn)出血征象，應(yīng)及時(shí)輸注血小板，血小板正常后，無需進(jìn)一步處理[8]。本研究中所有血小板減少的患者均恢復(fù)至100×109/L以上，無需行移除封堵器的手術(shù)。

PDA介入封堵術(shù)后血小板減少的確切原因尚未闡明。本研究結(jié)果提示，對(duì)使用封堵器直徑14 mm以上的PDA患者，術(shù)后第2天應(yīng)常規(guī)行血液分析，若血小板減少5%以上，第3天應(yīng)再次復(fù)查血小板計(jì)數(shù)，及早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少并處理，可避免產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.01.006

通信作者：朱鮮陽，Email：xyangz2011@163.com

【中圖分類號(hào)】R541.1

(收稿日期:2015-10-08)

Risk factors and early diagnosis of severe thrombocytopenia complicating transcatheter occlusion of a patent ductus arteriosus

ZHANG Po, ZHU Xian-yang, ZHANG Duan-zhen, WANG Qi-guang, HAN Xiu-min, SHENG Xiao-tang, CUI Chun-sheng.

DepartmentofCongenitalHeartDisease,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang110016,ChinaCorrespondingauthor:ZHUXian-yang,Email:xyangz2011@163.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors and early diagnosis of the severe thrombocytopenia complicating transcatheter ccclusion of patent ductus arteriosus (PDA). MethodsBetween February, 2011 and May, 2015, 80 patients with patent ductus arteriosus underwent percutaneous intervention occlusion were studied. ResultsAverage age were (17.5±17.1) years, 63 were females (78.8%), mean weight were (35.6±20.2)kg (from 6.0 to 75.0 kg), mean body surface area (BSA) were (1.09±0.44) m2 (from 0.32 to 1.91 m2). A bolus of heparin calcium (80 U/kg) was administered by intravenous injection. The mean diameters of patent ductus arteriosus were 4 mm (from 2 to 18 mm), and the mean diameters of occluders were 12 mm (from 6 to 30 mm). 14 patients were found to have severe thrombocytopenia (PLT count<100×109/L). The reduction rate of platelet in 12 of 14 patients was more than 19%. The diameters of all occluders were equal to or more than 14 mm, the mean diameters of patent ductus arteriosus were 10 mm (from 6 to 18 mm) and the mean diameters of occluders were 18 mm (from 14 to 30 mm). All the 14 patients started to present progressive decrease in PLT count since the second day post procedure. Taking the selected occluder diameter greater than 14 mm as cut-off points in diagnosis of severe thrombocytopenia, the sensitivity was 100%, specificity was 68%, the positive predictive value was 40%, and the negative predictive value was 100%. Combined with the postprocedural second day complete blood count analysis and the platelet count decreased by 10% as cut-off points in diagnosis of severe thrombocytopenia patients, the sensitivity was 93%, specificity was 67%, the positive predictive value was 65%, the negative predictive value was 93%. If taking the platelet count decreased by 7% on second day as cut-off points in diagnosis of severe thrombocytopenia patients, the sensitivity was 100%, specificity was 57%, the positive predictive value was 61%, the negative predictive value was 100%. Logistic regression analysis discovered that risk factors of severe thrombocytopenia after PDA are procedural platelet count and occluder diameter. ConclusionsThe risk factors of severe thrombocytopenia complicating transcatheter ccclusion of patent ductus arteriosus were the procedural reduction of platelet count and big occluder diameter. Patients with PDA who were inplanted with occluders equal to or bigger than 14 mm should retest the numbers of platelet on the second day after procedure and retest on third day if the numbers reduce on the second day, which may help in the prediction of severe thrombocytopenia.

【Key words】Thrombocytopenia;Patent dutus arteriosus;Interventional therapy