邢立臣　張雷鳴　豐亞麗　郭　磊　孫　明

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院眼科，黑龍江　齊齊哈爾　161000)

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血清中內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-1及腫瘤壞死因子-α水平與老年糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

邢立臣張雷鳴豐亞麗郭磊孫明

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院眼科，黑龍江齊齊哈爾161000)

〔摘要〕目的探討血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL)-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平與老年糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的關(guān)系。方法將109例老年2型糖尿病(T2DM)患者(T2DM組)分為71例DR組和38 例非DR(NDR)組；DR組又分為42例非增生性DR(NPDR)組和29例增生性DR(PDR)組；另32例健康志愿者作為對(duì)照組。酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清VEGF、IL-1及TNF-α水平；微柱色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)；酶法檢測(cè)血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。結(jié)果T2DM組血清VEGF、IL-1、TNF-α水平和HbA1c、TC水平與對(duì)照組相比均顯著增高(P<0.01)；DR組與NDR組相比均顯著增高(P<0.01)；PDR組與 NPDR組相比均顯著增高(P<0.05)；所有組間TG水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論血清中VEGF、IL-1、TNF-α水平及血糖、血脂代謝紊亂與DR的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，視網(wǎng)膜病變程度越大，血清中VEGF、IL-1及 TNF-α水平越高。

〔關(guān)鍵詞〕糖尿病視網(wǎng)膜病變；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子；白細(xì)胞介素1；腫瘤壞死因子

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)分為非增生性DR(NPDR)和增生性DR(PDR)。DR的發(fā)生發(fā)展與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)及凝血機(jī)制異常、炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制有關(guān)〔1〕。本研究旨在探討血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL)-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平與老年DR的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月至2014年12月于我院就診的2 型糖尿病(T2DM)患者(依據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)) 109例，經(jīng)眼底熒光血管造影和眼底檢查確診DR(依據(jù)國(guó)家眼底病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn))。入選標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)未施用激素等影響免疫系統(tǒng)藥物以及抗凝藥物；排除1型糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病及非糖尿病引發(fā)的視網(wǎng)膜病變；臨床表現(xiàn)、癥狀體征和血糖檢測(cè)等確診為T(mén)2DM，符合國(guó)家制定診斷標(biāo)準(zhǔn)；確診DR經(jīng)眼底檢查，依眼底病變程度將其分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)(Keith-Wagener 分級(jí)法)。

T2DM組：男65例，女44例；年齡60～86〔平均(73±13)〕歲；病程3～20年，平均(12±8)年。109例患者中DR患者71 例(DR組)，非DR患者 38例(NDR組)；71 例 DR 患者中，NPDR 患者42 例(NPDR組)，PDR 患者29例(PDR組)。對(duì)照組：選擇健康志愿者32例，其中男17例，女15例；年齡60～84〔平均(72±12)〕歲；正常的空腹糖耐量指標(biāo)，且其家族無(wú)糖尿病史。

1.2方法所有受檢者均于清晨采集空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min后將血清置于-80℃冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清中VEGF、IL-1及 TNF-α水平。所需試劑盒均購(gòu)自北京中杉生物有限公司。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1各組血清VEGF、IL-1及TNF-α水平比較T2DM組VEGF、IL-1及TNF-α水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)；DR組均明顯高于NDR(P<0.01)；PDR組均明顯高于NPDR組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1　各組間VEGF、IL-1及 TNF-α水平比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.01；與NDR組比較：2)P<0.01；與 NPDR組比較：3)P<0.01；下表同

2.2各組間糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)水平比較T2DM組的HbA1c、TC水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)；DR組均明顯高于NDR組(P<0.01)；PDR組均明顯高于NPDR組(P<0.01)，TG在所有組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　各組間HbA1c、TC及 TG水平比較

3討論

DR的發(fā)生是由糖尿病患者高血糖引發(fā)的視網(wǎng)膜組織長(zhǎng)期缺血缺氧造成的，主要表現(xiàn)形式是視網(wǎng)膜新生血管形成。DR發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，但細(xì)胞因子在DR的發(fā)病機(jī)制中被廣泛關(guān)注，如TNF、VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-B、IL-1、IL-6等〔2，3〕。

VEGF可強(qiáng)效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管的形成。VEGF由視網(wǎng)膜的色素上皮細(xì)胞、周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞少量分泌。臨床顯示，DR患者體內(nèi)VEGF水平顯著升高，視網(wǎng)膜病變程度越嚴(yán)重，提示VEGF與DR疾病發(fā)生有關(guān)〔4〕。血清中VEGF高表達(dá)的原因可能為：糖尿病高血糖導(dǎo)致廣泛缺氧，刺激VEGF的分泌增加，血管滲透性增強(qiáng)，又加劇了VEGF的產(chǎn)生；胰島素長(zhǎng)期強(qiáng)化治療，增強(qiáng)了VEGF基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而增加其mRNA和分泌蛋白水平；一些細(xì)胞因子水平與VEGF的水平變化呈正相關(guān)。

IL是一類(lèi)由多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，作用于多種細(xì)胞。IL的重要作用為傳遞信息、免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)與激活、T、B細(xì)胞活化、增殖與分化的介導(dǎo)及炎癥反應(yīng)的激活。潘英芬〔5〕研究顯示，DR病情進(jìn)展情況與TNF-α和IL-6水平變化密切相關(guān)。李會(huì)娟等〔6〕發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜 IL-1β水平可通過(guò)川芎嗪降低，從而延緩糖尿病大鼠DR的發(fā)生發(fā)展。本研究表明血清中IL-1的高表達(dá)可能是TNF-α刺激巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞產(chǎn)生IL-1等原因造成的。

TNF-α是由噬細(xì)胞產(chǎn)生的多功能炎性細(xì)胞因子，它刺激腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，最終釋放多種炎性因子，造成血管和周?chē)M織的損傷。TNF-α能提高靶細(xì)胞對(duì)多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子的反應(yīng)性〔7〕；TNF-α增強(qiáng)視網(wǎng)膜局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)VEGF、PDGF等生成，引發(fā)眼內(nèi)新生血管形成〔8〕；TNF-α誘導(dǎo)胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展〔9〕。本研究表明，血清中TNF-α高表達(dá)的原因可能為：TNF使糖基化酶活性增加，增強(qiáng)了視網(wǎng)膜內(nèi)皮、中性粒細(xì)胞之間的黏附性；TNF-α使一氧化氮產(chǎn)生減少，內(nèi)皮素產(chǎn)生增多，增加VEGF表達(dá)；TNF-α誘發(fā)的胰島素抵抗，促進(jìn)了糖尿病以及各類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

總之DR的發(fā)生、發(fā)展與血糖、血脂代謝紊亂以及TNF-α、IL-1、TNF-α水平異常有密切關(guān)系，DR越嚴(yán)重，TNF-α、IL-1及TNF-α水平越高，監(jiān)測(cè)糖尿病患者血清中 TNF-α、IL-1及TNF-α水平可以評(píng)定患者視網(wǎng)膜病變的程度，以便制定出安全、有效的醫(yī)治方案。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015-10-25修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R587.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)12-2991-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.079

第一作者：邢立臣(1972-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事白內(nèi)障、青光眼、眼底病等眼科疾病研究。