盧晟曄　江　浩

(北京大學(xué)人民醫(yī)院　北京大學(xué)血液病研究所　造血干細胞移植治療血液病北京市重點實驗室，北京　100044)

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老年急性髓系白血病危險度分層治療

盧晟曄江浩

(北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所造血干細胞移植治療血液病北京市重點實驗室，北京100044)

〔關(guān)鍵詞〕急性髓系白血??；危險度分層；強化化療；預(yù)后模型

急性髓系白血病(AML)是一種老年性疾病，中位發(fā)病年齡為67歲。近年來，隨著人口老齡化，化學(xué)毒物接觸史增加及其他惡性腫瘤放化療患者生存期延長，老年AML發(fā)病率顯著增加。其他類型腫瘤治愈率的增加導(dǎo)致治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征(MDS)及AML的發(fā)病率增加。盡管在過去數(shù)十年中，年輕AML患者的治愈率明顯提高，但老年人(≥60歲)長期存活率仍很低，5年生存率僅5%～10%〔1～3〕。老年AML患者預(yù)后較差的主要原因為：預(yù)后不良染色體核型的發(fā)病比例更高(7號染色體單體，5號染色體長臂缺失及復(fù)雜染色體核型異常)；白血病前體細胞克隆更不成熟；多藥耐藥基因(MDR)1/P-糖蛋白誘導(dǎo)的MDR及發(fā)病前造血異?！?〕。此外，老年患者發(fā)病時的嚴重并發(fā)癥較多，臟器儲備功能較差導(dǎo)致治療相關(guān)發(fā)病率及死亡率遠高于年輕患者〔5，6〕。近年來研究證實，未治療的老年AML患者的早期病死率高于同等條件的治療后患者〔2〕。由此可見年齡并非決定老年AML患者治療選擇的絕對因素，從老年AML患者中篩選出適合不同治療方案的患者，完成老年AML治療導(dǎo)向的危險度分層有望延長患者的生存期并改善其生活質(zhì)量。

1強化治療的患者選擇及治療方案

強化治療是指以阿糖胞苷(Ara-C)或蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的強化化療及造血干細胞移植。強化誘導(dǎo)化療的中位年齡為70歲老年AML患者(中位生存期30 w)較減強度化療或姑息支持治療的同齡患者(中位生存期12 w)的生存時間更長〔7〕。隨著造血干細胞移植技術(shù)的發(fā)展優(yōu)化，即使在老年患者中，非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率也明顯下降〔8〕，因此，建立強化治療篩選體系是當前改善老年AML預(yù)后的根本問題。

1.1影響強化治療的因素除疾病的生物學(xué)行為外，老年人的體能狀態(tài)及并發(fā)癥情況也一定程度決定了患者能否從治療中獲益。當前體能狀態(tài)評分包括東南部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)評分(ECOG PS)、Karnofsky體能狀態(tài)評分(KPS)及簡易體能狀況量表(SPPB)。ECOG PS 3分的患者，強化治療獲益與年齡顯著相關(guān)，疾病早期死亡率，<56歲組0%，56～65歲組 29%，66～75歲組47%，而>75歲組達82%；而0～1分患者早期死亡各年齡組間無差異〔9〕。998例65歲以上患者誘導(dǎo)化療后8 w死亡率分別為ECOG PS 0～1分 23%、2分 40%、3～4分 72%；而1年存活率分別為 35%、25%及7%〔6〕。SPPB能夠預(yù)測患者未來致殘率、住院時間及病死率。包含平衡力檢測、行走速度及由坐姿(椅子上)轉(zhuǎn)站姿時間3方面內(nèi)容，評分為0～12分，12分提示體能充沛。該評分能在ECOG PS評分0～1分組中篩選出預(yù)后不良的病人〔10〕。

并發(fā)癥是老年白血病治療療效評估的重要因素，可以預(yù)測誘導(dǎo)化療的毒性風(fēng)險及預(yù)后不良風(fēng)險。目前應(yīng)用查爾森并發(fā)癥嚴重度指數(shù)(CCI)及造血干細胞移植并發(fā)癥嚴重度指數(shù)(HCT-CI)評估并發(fā)癥風(fēng)險。CCI評分0～1分與>1分組相比，完全緩解率(CR)分別為 63%、35%；且高分組8 w死亡率明顯增高，2年存活率下降〔10，11〕。一項回顧性研究〔12〕指出177例60歲以上AML患者，HCT-CI指數(shù)0分、1～2分及>2分組早期死亡率分別為3%、11%及29%；中位生存時間分別為45 w、31 w及19 w。另一項單中心研究〔13〕證實HCT-CI指數(shù)≥3分甚至是權(quán)重超越細胞遺傳學(xué)特質(zhì)的風(fēng)險因素。

認知功能受損是老年AML患者發(fā)生強化化療后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險因素，一項研究證實，老年AML患者接受強化化療，經(jīng)改良版簡易精神狀態(tài)檢查<77分組與≥77分組相比生存時間分別為5.2個月及15.6個月〔10〕。

1.2治療風(fēng)險分層預(yù)后模型比較多家腫瘤中心提出了不同的預(yù)后模型。英國一項研究分析了2 483例60歲以上老年患者，提示細胞遺傳學(xué)、年齡、白細胞(WBC)計數(shù)、PS評分及AML類型(原發(fā)或繼發(fā))與強化治療療效相關(guān)，利用上述因素將患者分層為良好、標準及預(yù)后不良組，1年生存率分別為53%、43%及16%〔14〕。M.D安德森腫瘤中心分析了998例年齡大于65歲接受強化化療的AML患者，發(fā)現(xiàn)7個因素與老年AML強化化療療效相關(guān)，包括：年齡、體能狀況(PS評分)、染色體核型、是否在層流艙內(nèi)治療、肌酐(CRE)水平大于基線1.3倍、乳酸脫氫酶(LDH)水平及此前是否存在血液學(xué)疾病〔6〕。另一個預(yù)后模型納入體溫、血紅蛋白、血小板、LDH、年齡、AML類型、纖維蛋白原及分子、細胞遺傳學(xué)特征預(yù)測治療有效率及早期死亡率〔15〕。目前尚無統(tǒng)一的臨床指南評估老年AML患者的危險度分層，但一項涵蓋了老年患者體能、并發(fā)癥及認知狀態(tài)的多中心分層體系(見表1)聯(lián)合歐洲白血病網(wǎng)(ELN)對于AML的風(fēng)險度分層標準〔16〕可將老年患者分為健康且疾病分期為低危及中危Ⅰ組中位生存期為20個月；而健康且中危Ⅱ組或高危組中位生存期為8.5個月，該項研究提示健康中高危病人有望通過增加化療強度或通過異基因造血干細胞移植延長其生存時間。

表1　老年AML患者健康分層

1.3強化治療方案的選擇強化化療在不同的預(yù)后模型中CR率為20%～50%，而誘導(dǎo)治療相關(guān)死亡率為10%～50%，1年存活率10%～50%〔6，17〕。盡管部分數(shù)據(jù)顯示≥75歲且體能狀態(tài)差的老年人預(yù)后不良〔17〕。但一項研究證實即使PS評分高80歲老年強化化療患者同姑息支持治療患者相比仍能耐受治療并延長生存時間〔2〕。亦有研究證實60～65歲老年患者將柔紅霉素的劑量自45 mg/m2增至90 mg/m2可使該群患者取得與年輕人相似的療效〔18〕。因此強化化療中推薦的柔紅霉素劑量為60 mg/m2(只要患者左心室功能正常就不減量)。且誘導(dǎo)化療過程中并未增加監(jiān)護病房(ICU)入住率，且ICU入住原因均為感染，與年輕人誘導(dǎo)治療無差異。事實證實入住ICU患者與其他化療患者在長期生存方面并無不同〔19〕。

國際骨髓移植研究中心(CIBMTR)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)〔20〕證實接受異基因造血干細胞移植，年齡>75歲AML患者3年存活率已達30%。但目前因為觀念上的偏倚，接受異基因造血干細胞移植的老年人比例還比較低，究其原因仍為擔心增加移植相關(guān)死亡率。而在老年AML的治療中，最常見的死亡原因還是AML所致?；颊叱３Ｒ驗閺?fù)雜核型染色體異常、治療相關(guān)AML病史或既往的血液系統(tǒng)疾病而放棄治療，上述問題正是異基因造血干細胞移植能夠解決的范疇。但目前對于老年AML患者，強化化療后接受減低預(yù)處理劑量的造血干細胞移植的療效評估缺乏臨床證據(jù)，仍需完善評估體系以甄別出能夠從該種治療中獲益的患者。

2不宜強化治療的患者的治療策略

評估體系中提到的衰弱患者不宜行強化治療，這類患者的治療方案包括：減低劑量化療、DNA去甲基化藥物、臨床試驗及單純支持對癥治療。

2.1去甲基化治療去甲基化藥物地西他濱(Dac)及阿扎胞苷(Aza)已廣泛用于治療MDS。多中心Ⅲ期臨床試驗證實每28 d連續(xù)應(yīng)用地西他濱5 d療效優(yōu)于低劑量Ara-C及姑息支持治療，CR率(17.8%、7.8%)；中位總生存時間( 7.7、5個月)〔21〕。AzaⅢ臨床試驗〔22〕證實：該藥的總反應(yīng)率達60%，CR率為7%，且該組能夠改善患者的生活質(zhì)量，Aza的總生存時間為24.5個月，而傳統(tǒng)治療方案僅為16個月，包括小劑量Ara-C及姑息支持治療。因此，歐盟醫(yī)藥管理局已批準地西他濱用于AML，而Aza可用于骨髓原始細胞20%～30%的MDS轉(zhuǎn)化型AML。盡管強化化療CR率高于表觀遺傳學(xué)，但8 w早期死亡率、2年無病生存率及中位總生存時間無顯著差異〔23〕。

2.2低劑量Ara-C低劑量Ara-C(20 mg/m2，2次/d，連用10 d)多年來一直被用于治療“非適宜治療”老年AML患者，其CR率為8%～18%〔21，24〕。低劑量Ara-C(20 mg/m2,2次/d，連用10 d)曾與羥基脲對比，CR率(18%、1%)〔25〕。但目前該方案主要作為其他臨床試驗的對比組，同此前提及的治療方案相比，低劑量Ara-C療效較差，對于預(yù)后不良核型組，該方案治療無一人達CR。目前開展臨床試驗新藥聯(lián)合低劑量Ara-C治療，以期提高其療效。

3臨床試驗新型藥物

近年來，腫瘤分子靶向治療進展迅速，AML治療也有所發(fā)展。腫瘤靶向治療的主要治療理念為針對性強，毒性小。該理念在老年AML的治療中明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。但當前相關(guān)靶向藥物尚缺乏長期大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持。多激酶抑制劑索拉非尼可有效治療AML〔FMS樣酪氨酸激酶(FLT)3突變陽性〕，該試驗表明，對于年齡≤60歲的AML患者，標準療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時毒性增加，索拉非尼組明顯更多的≥3級不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹瀉、出血、心臟事件、手足皮膚反應(yīng)(僅在索拉非尼組)和皮疹等〔26〕。但在老年AML患者中，索拉菲尼聯(lián)合強化化療的療效并不優(yōu)于安慰劑組，兩組相比索拉菲尼并未獲得較高CR率，且疾病早期死亡率明顯增加〔27〕。

AML的分子靶向治療靶點較多，主要包括：作用于白血病干細胞微環(huán)境的藥物，如PF-04449913，抑制Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；阻斷酪氨酸激酶及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如Volasertinib〔Polo樣激酶(PLK)1抑制劑〕、GSK2141795+trametinib〔大鼠肉瘤病毒癌基因(RAS)活化通路抑制劑〕，Quizatinib(FLT3抑制劑)、ASP2215(FLT3/AXL抑制劑)及Pevonedistat〔NEDD-8活化酶(NAE)抑制劑〕；表觀遺傳性治療Pracinostat(組蛋白去乙酰酶抑制劑)、Valproic acid(組蛋白去乙酰酶抑制劑)、Vosaroxin(拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑)、Bortezomib〔核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路抑制劑〕、AG-120〔異檸檬酸脫氫酶(IDH)1〕、SGI-110(DNA去甲基化藥物)等，尚在進行臨床Ⅰ期/Ⅱ期試驗〔28〕。

4老年急性髓系白血病的診療流程

在當今時代，老年AML患者都可以通過合理的治療方案選擇延長生命，提高生活質(zhì)量。因此，需要不斷完善疾病風(fēng)險分層體系，從而選擇適合老年AML患者的個體化精準治療。根據(jù)目前現(xiàn)有臨床證據(jù)，完成診療流程圖如圖1〔29〕。

圖1　老年AML診療流程

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〔2015-03-17修回〕

(編輯王一涵)

基金項目：國家自然青年基金項目(31200658)；首都市民健康項目培育(Z131100006813026)

通訊作者：江浩(1966-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事急性白血病的化療、靶向治療及免疫治療，老年髓系白血病的治療，慢性髓系白血病的靶向治療研究。

〔中圖分類號〕R733.71

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3054-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.108

第一作者：盧晟曄(1982-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)惡性腫瘤診治及造血干細胞移植免疫重建研究。