易曉榕綜述，桂曉美，馮江審校

(1、南昌大學(xué)2015級研究生，江西　南昌330006；2、江西省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西　南昌330006；3、南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江西南昌330006)

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·綜述·

微粒與凝血

易曉榕1綜述，桂曉美2，馮江3審校

(1、南昌大學(xué)2015級研究生，江西南昌330006；2、江西省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006；3、南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江西南昌330006)

摘要：血栓性疾病嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來還有增加的趨勢，這成為了當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，微粒對血栓的形成發(fā)揮了重要的作用，血栓性疾病患者體內(nèi)的微粒含量增多。微粒通過多種途徑調(diào)節(jié)了與促凝相關(guān)的細(xì)胞因子，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。微粒對于血栓性疾病有重要的預(yù)測價(jià)值，本文就微粒的研究進(jìn)展綜述如下。

關(guān)鍵詞：血栓；微粒；研究進(jìn)展

馮江，男，1959年7月生，教授，專業(yè)：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)。

隨著科技進(jìn)步，人們對微粒（microparticles，MPs）的認(rèn)識不斷提高。雖然目前MPs的產(chǎn)生過程還未被闡明，但人們普遍認(rèn)為MPs是細(xì)胞活動(dòng)和凋亡過程中通過細(xì)胞的胞吐作用產(chǎn)生的的微小囊泡，外膜為雙層脂質(zhì)。微粒攜帶了許多生物信息（表1），這些成分可參與人體的各項(xiàng)活動(dòng)[1]，如近年來血小板源性微粒（PMPs）的抗炎作用，血小板中含有脂氧酶12（LOX12），PMPs從血小板上脫落下來也含有LOX12，而肥大細(xì)胞內(nèi)含有豐富的白三烯，PMPs與肥大細(xì)胞融合可以催化產(chǎn)生脂氧素A4 （Lipoxin A4），Tang K等人由此發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)產(chǎn)生脂氧素的新方法，這為抗炎研究打開了一扇新的大門[2]?？傊?，MPs的與臨床疾病聯(lián)系緊密，具有重要的診斷和預(yù)測價(jià)值。

許多疾病到了一定階段會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，部分患者發(fā)展成為血栓性疾病[3，4]，從而增加患者的死亡率。其間，除了我們所熟知的凝血因子、血小板等發(fā)揮作用外，MPs也在其中發(fā)揮了重要作用。有研究[5]報(bào)道關(guān)于胰腺癌的靜脈栓塞的試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞表達(dá)的組織因子（TF）增多并且檢測到了攜帶組織因子的微粒（TF-MPs）。

1　 MPs的產(chǎn)生

MPs可從血液、尿液等途徑獲得，MPs的直徑大約是100~1000nm。雖然MPs的產(chǎn)生過程還未被闡明，但人們普遍認(rèn)為MPs是細(xì)胞活動(dòng)和凋亡過程中通過細(xì)胞的胞吐作用產(chǎn)生的一種小囊泡。原本細(xì)胞膜表面的磷脂是不對稱分布，細(xì)胞釋放MPs時(shí)，在爬行酶等的作用下，部分磷脂如磷脂酰絲氨酸（PS）由膜內(nèi)轉(zhuǎn)移至膜外，因此部分MPs表面攜帶了PS。人體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞都可以產(chǎn)生MPs，但對血細(xì)胞源性MPs的研究最為充分，這些細(xì)胞包括血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、癌細(xì)胞等，血液中的MPs主要是由血小板釋放的[6]，約占70%~90%，含有豐富的母體細(xì)胞的表面蛋白、脂質(zhì)和胞質(zhì)成分，如表面受體、細(xì)胞因子、磷脂、信使核糖核酸（mRNA）和小分子核苷酸（microRNA）。MPs的生命半周期平均約為5.8h[7]。

表1　MPs的作用

2　 MPs的促凝作用

MPs的促凝作用主要是通過TF、黏附分子、PS來發(fā)揮促凝作用。

2.1TF MPs表面可以表達(dá)TF。不同細(xì)胞來源的MPs表達(dá)的TF活性不同，如血小板源性微粒表達(dá)的TF活性較弱，而癌細(xì)胞源性微粒表達(dá)的TF活性較強(qiáng)。MPs表達(dá)的TF通過與凝血因子Ⅶ/活化凝血因子Ⅶa（FⅦ/FⅦa）結(jié)合而啟動(dòng)外源性凝血反應(yīng)。MPs表面的TF含量不同，凝血的效果也不同，TF含量少的MPs所形成的血栓的重量、大小都低于TF含量多的MPs。

2.2黏附分子MPs可以表達(dá)黏附分子，從而使MPs與細(xì)胞相互作用、相互誘導(dǎo)，產(chǎn)生一系列的反應(yīng)，使細(xì)胞表達(dá)更多的促凝物質(zhì)，從而促進(jìn)凝血反應(yīng)。如內(nèi)皮細(xì)胞源性的MPs可以表達(dá)P選擇素糖蛋白配體（PSGL）、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）等，與單核細(xì)胞表面的β2整合素相互作用，從而使單核細(xì)胞表面表達(dá)的TF增多，且單核細(xì)胞內(nèi)的TF-mRNA也增多。

2.3PS MPs表面可以表達(dá)PS，PS是通過組裝MPs表面依賴鈣離子的凝血因子來促進(jìn)凝血。當(dāng)CaCl2濃度在4~6mM時(shí)，絕大部分PS暴露在膜外。PS可以選擇性地結(jié)合FⅤ、FⅧ的C樣結(jié)構(gòu)域，為FⅤa、FⅧa和FⅩa的形成提供催化表面，促進(jìn)凝血酶形成。PS還可以增強(qiáng)TF/FⅦa復(fù)合物的組裝與催化活性，促進(jìn)外源性凝血途徑的發(fā)生。膜表面的PS有助于凝血復(fù)合物的形成以及促進(jìn)TF誘導(dǎo)的凝血[8]，加速凝血反應(yīng)。MPs表面的PS只能夠加速凝血反應(yīng)，并不能單獨(dú)誘導(dǎo)凝血發(fā)生。

3　 MPs的抗凝功能

MPs除了有促凝作用外還有抗凝作用，如向心肌梗死小鼠注射MPs可以使心肌功能增強(qiáng)，心率（HR）、左心收縮壓（LVSP）等增強(qiáng)[9]。這對人體正常運(yùn)行具有重要意義。MPs的抗凝物質(zhì)有組織因子途徑抑制劑（TFPI）、纖維蛋白溶酶原、活化蛋白C （APC）。在正常健康人體內(nèi)，這些物質(zhì)會(huì)與促凝因子達(dá)到平衡，從而避免了凝血功能紊亂。

3.1組織因子途徑抑制物TFPI通過調(diào)節(jié)TF-FⅦ復(fù)合物，從而避免了凝血紊亂[10]。表達(dá)TFPI的MPs主要是由內(nèi)皮細(xì)胞[11]、單核細(xì)胞[12]、癌細(xì)胞[13]產(chǎn)生，循環(huán)MPs是由心肌梗死和糖尿病[14]患者產(chǎn)生的。所有MPs表面TFPI和TF的平衡影響了血栓形成，在不同的疾病階段，TFPI和TF的比例不同。這種平衡不僅可以反應(yīng)的患者是否處于高凝狀態(tài)，還可以幫助判斷血栓的危險(xiǎn)程度[15]。

3.2纖溶酶原激活劑白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、癌細(xì)胞源性微粒表面有尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）或者組織型纖溶酶源激活劑（t-PA），這些細(xì)胞在不同病理環(huán)境下可以發(fā)揮纖溶作用。t-PA結(jié)合纖維蛋白增加了MPs與纖維蛋白溶酶原的親和力，u-PA活化纖維蛋白溶酶原使纖維蛋白溶酶原的分子組合變成纖維蛋白溶酶[16]。

3.3內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）當(dāng)具有抗凝活性的APC與EPCR結(jié)合，通過血栓-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物提高了APC的活性[17]，從而滅活FVa、FⅧa因子，減少凝血酶的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗凝作用。

3.4含有ω-3多不飽和脂肪酸的二十五碳烯酸（EPA）據(jù)研究[18]表明，服用含有ω-3多不飽和脂肪酸的二十五碳烯酸（EPA）可以顯著抑制血小板的聚集，降低PMPs的活性，延長凝血時(shí)間，但這些作用在男性中更加明顯。

4　不同來源的MPs的功能

不同來源的MPs表面表達(dá)的促凝物質(zhì)的種類和活性各不相同，在促進(jìn)血栓形成過程中發(fā)揮作用的方式也不同，人們認(rèn)為MPs通過以下幾種方式與細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)凝血反應(yīng)：⑴與靶細(xì)胞表面配體結(jié)合，從而使蛋白質(zhì)重新分布；⑵通過結(jié)合到靶細(xì)胞膜獲得新的抗原，從而呈現(xiàn)一種新的特點(diǎn)；⑶通過細(xì)胞外環(huán)境的調(diào)節(jié)與靶細(xì)胞相互作用，如調(diào)節(jié)局部氧壓；⑷通過融合內(nèi)化來影響基因調(diào)節(jié)[19，20]。

4.1血小板源性的MPs（PMPs）據(jù)報(bào)道，PMPs在健康人群中的含量最多，大約有70%~90%。PMPs表面的促凝受體比血小板多很多，促凝活性是血小板的100倍。PMPs表面的信號分子包括miRNA、生長因子、有絲分裂原等，通過這些信號分子，PMPs可以介導(dǎo)細(xì)胞之間的相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能活性。PMPs被認(rèn)為是具有生物活性的血管感受器，是促凝磷脂的儲(chǔ)蓄池，是調(diào)節(jié)止血平衡的重要物質(zhì)。PMPs在血栓形成部位大量聚集，促進(jìn)血栓形成的機(jī)制可能是：⑴表達(dá)在PMPs外膜的PS可以結(jié)合FⅡa、FⅤa、FⅧ、FⅨa，為凝血酶的形成提供催化表面，加速凝血酶的形成；⑵PMPs表面表達(dá)糖蛋白受體GPⅡb/Ⅲa可以與纖維蛋白原、血管性血友病因子（vWF）、纖維連接蛋白以及膠原結(jié)合，形成纖維蛋白網(wǎng)；⑶血小板釋放PMPs時(shí)，使PMPs攜帶了血小板活化因子（PAF），當(dāng)PMPs被激活時(shí)，PAF激活血小板發(fā)揮促凝作用；⑷PMPs表面表達(dá)TF，它可以與FⅦa結(jié)合，活化FⅩ，啟動(dòng)外源性凝血途徑，從而觸發(fā)凝血反應(yīng)；⑸PMPs與細(xì)胞間也可以相互作用，如PMPs與單核細(xì)胞相互作用，可以增加單核細(xì)胞表面表達(dá)TF。增加PMPs的含量可以促進(jìn)血小板的黏附和聚集，增強(qiáng)凝血因子的活性，從而促進(jìn)血栓形成。在血管疾病和血小板聚集活動(dòng)中，循環(huán)PMPs的含量顯著增加。血栓病人體內(nèi)PMPs的增加可能是因?yàn)檠“鍢O易被激活，從而產(chǎn)生較多的PMPs。冰凍儲(chǔ)存的血小板血漿在一定時(shí)間范圍內(nèi)可以表達(dá)大量的TF和PS，但若是儲(chǔ)存時(shí)間過長TF和PS含量反而會(huì)減少[21]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈處的PMPs含量比外周血中PMPs多，這些PMPs增加了血小板的活性，使血小板相互聚集，PMPs表面的TF、PS等也發(fā)揮作用，從而促使血栓形成[22]。

4.2白細(xì)胞源性MPs（LMPs）LMPs在內(nèi)皮細(xì)胞中既可以提高內(nèi)皮細(xì)胞功能，又可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失，在這過程中LMPs調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加炎性細(xì)胞在血管壁聚集，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，這一過程對于動(dòng)脈粥樣硬化形成過程很重要，LMPs參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成的所有階段。LMPs還參與了促凝、血小板活化、血管形成。

4.2.1單核細(xì)胞源性的MPs（MoMPs）從單核細(xì)胞懸液中提取的MoMPs表面共同表達(dá)了促凝的TF和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白，也表達(dá)黏附分子如CD15或者P選擇素糖蛋白配體（PSGL-1），通過結(jié)合P選擇素減少激活的血小板，從而導(dǎo)致在血栓和纖維蛋白形成過程中TF的聚集。從腦膜炎球菌、鐮刀形貧血癥患者體內(nèi)獲得的單核細(xì)胞表達(dá)TF，HIV患者血液中的單核細(xì)胞表面還可以表達(dá)大量的TF[23]。源于人類急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系（THP-1）的單核細(xì)胞可以表達(dá)CD15，它可以調(diào)節(jié)MoMPs與活化血小板上P選擇素的結(jié)合，在凝血酶內(nèi)通過PSGL-1途徑，MoMPs可以被活化的血小板捕獲，從而使TF聚集以及加劇了纖維蛋白的沉積。Maria Letizia等人的研究表明，凋亡單核細(xì)胞源性的MPs可以通過減少小窩蛋白的含量以及提高小窩蛋白磷酸化水平，增強(qiáng)對內(nèi)皮細(xì)胞的硝化作用，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)了凝血反應(yīng)。

4.2.2中性粒細(xì)胞源性MPs（NMPs）在低氧環(huán)境中，由中性粒細(xì)胞源釋放的表達(dá)TF或PS增多，帶負(fù)電荷的PS可以和FV、FVIII、FX形成凝血復(fù)合物，加劇了體內(nèi)的凝血反應(yīng)。根據(jù)Chen YC等人的試驗(yàn)表明在高氧環(huán)境中鍛煉可以減緩中性粒細(xì)胞源性的MPs的釋放，以及減少其表面表達(dá)的PS和/或TF的表達(dá)，這對于機(jī)體抗凝有重要意義[24]。NMPs包含巨細(xì)胞抗原1（αMβ2），調(diào)節(jié)與其余血小板相互作用的，血小板被激活，表面的P選擇素表達(dá)增加以及血栓形成。另外，表達(dá)αMβ2的NMPs與尿激酶、纖溶酶原和金屬基質(zhì)蛋白酶-2和-5相互作用，表明NMPs可以在纖維蛋白溶解和組織重構(gòu)中發(fā)揮作用。

4.2.3淋巴細(xì)胞源性MPs淋巴細(xì)胞源性的MPs包括T細(xì)胞源性微粒（TMPs）、B細(xì)胞源性微粒（BMPs）、自然殺傷細(xì)胞源性微粒（NMPs）。攜帶Fas配體（FasL）的TMPs通過Fas-FasL途徑與平滑肌細(xì)胞相互作用，激活了NFκB，增加了NO合成酶和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起凝血反應(yīng)。

4.3紅細(xì)胞源性微粒人們對紅細(xì)胞源性微粒關(guān)注較少。由于紅細(xì)胞的流變學(xué)特性，這些紅細(xì)胞源性的微?？梢赃M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部[25]，從而增加它們與血紅蛋白和氮氧化物的相互作用以及使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，損壞內(nèi)皮細(xì)胞，從而引發(fā)凝血。紅細(xì)胞源性微?？梢灶A(yù)測血栓進(jìn)展。

4.4巨噬細(xì)胞源性MPs來源于動(dòng)脈血管壁內(nèi)聚集的單核細(xì)胞，在刺激動(dòng)脈粥樣硬化方面巨噬細(xì)胞源性的MPs是最主要的。動(dòng)脈粥樣硬化處巨噬細(xì)胞源性的MPs可以表達(dá)CD40配體（CD40L），促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生。它們還可以促進(jìn)纖維帽內(nèi)淋巴細(xì)胞活性和血管生成。

4.5內(nèi)皮細(xì)胞源性MPs（EMPs）當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損或炎癥調(diào)節(jié)因子破壞內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，EMPs就會(huì)被釋放出來。從某一個(gè)方面來說EMPs是連接凝血與炎癥的橋梁。EMPs表面呈現(xiàn)不同的抗原，如TF、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR），當(dāng)機(jī)體處于凝血狀態(tài)時(shí)，EMPs會(huì)上調(diào)表達(dá)TF，而下調(diào)TM和EPCR。許多研究表明，心血管疾病患者體內(nèi)的EMPs含量較多，如在動(dòng)脈栓塞患者，不穩(wěn)定斑塊處的EMPs含量比穩(wěn)定斑塊處的多。EMPs可以促進(jìn)或抑制血管產(chǎn)生，它發(fā)揮哪種功能，這取決于刺激物的作用，如凝血酶通過增加TRAIL/TRAIL-R2的表達(dá)，從而使內(nèi)皮細(xì)胞釋放EMPs，從而促進(jìn)凝血反應(yīng)。

4.6癌細(xì)胞源性MPs癌細(xì)胞也可以釋放MPs，人類不同起源的癌細(xì)胞表達(dá)了不同水平的TF。這些MPs也表達(dá)PSGL1，還可以激活凝血因子，以及誘導(dǎo)血小板聚集。據(jù)報(bào)道，癌細(xì)胞可以促進(jìn)血栓的形成，而向小鼠體內(nèi)注射富含TF的癌細(xì)胞源性的MPs，形成的血栓大小和重量與直接注射癌細(xì)胞相同。癌癥患者中TF-MPs的含量與由D二聚體含量所決定的凝血因子的活性有關(guān)[26]。

許多癌癥患者會(huì)采用化學(xué)治療，殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也損傷了體內(nèi)的細(xì)胞，這也會(huì)加劇血栓的形成[27，28]。服用具有細(xì)胞毒性的藥物會(huì)增加TF的活性以及使MPs表面暴露更多的PS。在化學(xué)治療過程中主要是由內(nèi)皮細(xì)胞和白血病細(xì)胞釋放含有PS或者TF活性的MPs的[29，30]。因此治療癌癥不僅要去除癌細(xì)胞，還要防止其他并發(fā)癥的危害?；瘜W(xué)療法最大的障礙是藥物抵抗（MDR），通過轉(zhuǎn)運(yùn)P選擇素糖蛋白（P-gp）和mRNA到癌細(xì)胞源性的MPs，MPs可以在癌細(xì)胞間傳播MDR[31，32]。

5　 MPs的檢測

檢測MPs最常用的方法是流式細(xì)胞儀檢測技術(shù)，流式細(xì)胞儀利用MPs的大小將MPs與其它外泌體區(qū)分開來。但由于MPs分子直徑（100~ 1000nm）變化較大，以及流式細(xì)胞儀自身的局限性，一部分較小的MPs無法被檢測到，最終會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。經(jīng)過人們的不斷探索，人們發(fā)現(xiàn)利用MPs表面暴露PS這一特性和Annexin V與PS的高親和性，用包被Annexin V的磁珠來捕獲MPs，再用流式細(xì)胞儀分析，這樣也可以檢測出MPs的含量。利用包被Annexin V的磁珠捕獲TFMPs這一方法的靈敏度、特異度比單純使用流式細(xì)胞儀更高[33]。這一方法也存在缺陷，并非所有的MPs都表達(dá)PS，所以仍然不能檢測到部分的MPs。還有一種利用抗PS抗體的熒光檢測技術(shù)與用包被Annexin V的磁珠捕獲MP的原理一樣，是利用抗原抗體反應(yīng)來檢測。

僅僅使用流式細(xì)胞儀只能分離出MPs，但不能確定MPs的來源。若想要確定MPs的細(xì)胞起源，就要加入相應(yīng)的熒光抗體，通過熒光分析來確定MPs的來源。根據(jù)不同起源細(xì)胞起源的MPs表面標(biāo)記物不同（表2），如血小板源性的MPs表面標(biāo)記物是CD41和Annexin V，根據(jù)MPs大小和表面標(biāo)記物，可以更準(zhǔn)確地檢測出不同來源的MPs。

6　總結(jié)

MPs是細(xì)胞活動(dòng)或凋亡過程中產(chǎn)生的囊泡，它不僅在疾病狀態(tài)時(shí)可以檢測到，在健康正常人體內(nèi)也可以檢測到。Berckman等人發(fā)現(xiàn)在健康正常人體內(nèi)這些循環(huán)的MPs含量較少，只是參與了低程度的血栓產(chǎn)生。由于MPs的產(chǎn)生過程以及測量金標(biāo)準(zhǔn)都還未被發(fā)現(xiàn)，我們?nèi)匀恍枰粩嗵剿?，它對于預(yù)測疾病有重要的價(jià)值。MPs不僅僅有促進(jìn)凝血的功能，還有抑制凝血的功能，當(dāng)促凝作用大于抗凝作用時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)血栓；當(dāng)抗凝作用大于促凝作用時(shí)，就會(huì)抑制血栓的出現(xiàn)。針對不同的疾病情況，使MPs發(fā)揮不同的功能，這是一個(gè)非常值得探索的問題。

表2　不同白細(xì)胞來源的MPs表面標(biāo)記物

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中圖分類號：R364.1+5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1674-1129(2016)03-0322-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-1129.2016.03.019

基金項(xiàng)目：江西省教育廳科技落地計(jì)劃項(xiàng)目（編號：KJLD12013）

作者簡介：易曉榕，女，1993年3月生，醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，專業(yè)：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)，研究方向：凝血。

通信作者：桂曉美，女，1963年10月生，主任技師，專業(yè)：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)，研究方向：老年疾病及代謝性疾病的生化檢測。

(收稿日期2016-01-21；修回日期2016-05-16)