成都市第四人民醫(yī)院物質(zhì)依賴(lài)病科 (成都 610500)

賈小寒

?

尼麥角林對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的影響

成都市第四人民醫(yī)院物質(zhì)依賴(lài)病科 (成都 610500)

賈小寒

摘要目的：探討尼麥角林對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能的作用及其可能機(jī)制。方法：將125例血管性認(rèn)知障礙患者分為試驗(yàn)組62例和對(duì)照組63例。試驗(yàn)組在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼麥角林(10mg/次，3次/d)，對(duì)照組在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用與尼麥角林外觀氣味一致的安慰劑(10mg/次，3次/d)，比較尼麥角林和安慰劑對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知量表(Mo-CA)評(píng)分以及血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的作用。結(jié)果：治療30d后，兩組MMSE和Mo-CA評(píng)分均有好轉(zhuǎn)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組MMSE和Mo-CA評(píng)分高于對(duì)照組，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組Lp-PLA2表達(dá)水平出現(xiàn)下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組Lp-PLA2表達(dá)水平有下降的趨勢(shì)，與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；試驗(yàn)組Lp-PLA2表達(dá)水平低于對(duì)照組，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：尼麥角林可能通過(guò)降低脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的表達(dá)水平改善血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能。

主題詞尼麥角林/治療應(yīng)用認(rèn)知障礙/藥物療法磷脂酶A2/分析

血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment, VCI)發(fā)病率在歐美國(guó)家僅次于阿爾茲海默癥，而在中國(guó)與阿爾茲海默癥不相上下。由于目前對(duì)VCI機(jī)制的研究缺乏，國(guó)內(nèi)外研究者尚未找到一種很好的治療VCI的藥物。已經(jīng)證實(shí)尼麥角林對(duì)VCI患者的認(rèn)知功能具有相當(dāng)?shù)寞熜1]，但目前尚無(wú)研究揭示其作用機(jī)理?，F(xiàn)有的研究證實(shí)循環(huán)中高表達(dá)的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)與VCI的形成密切相關(guān)[2]。本研究將就該尼麥角林對(duì)VCI患者認(rèn)知功能的改善作用是否與Lp-PLA2相關(guān)進(jìn)行探討。

資料及方法

1一般資料選取2014年1月至2014年12月我院住院病人中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的VCI患者125例，按照隨機(jī)數(shù)表法將125例患者分為試驗(yàn)組62例和對(duì)照組63例。試驗(yàn)組中，男28例，女34例，年齡47.1±8.3歲；對(duì)照組中，男27例，女19例，年齡47.5±8.6歲。兩組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、煙酒史、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高纖維蛋白血癥、多次中風(fēng)史等指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者存在獲得性認(rèn)知功能障礙，結(jié)合病史發(fā)現(xiàn)患者比患病前出現(xiàn)認(rèn)知水平的下降，并經(jīng)認(rèn)知檢查證實(shí)[3]。認(rèn)知檢查包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知量表(Mo-CA)，若患者M(jìn)MSE<24分及Mo-CA評(píng)分<26分，認(rèn)為符合認(rèn)知障礙的診斷條件[4]。此基礎(chǔ)上，滿(mǎn)足如下條件中兩項(xiàng)：①急性起病；②病程波動(dòng)；③有自動(dòng)恢復(fù)期；④起病或加重與卒中或者低灌注壓相關(guān)；⑤存在局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。影像學(xué)檢查證實(shí)為血管源性：①一處或者多處皮質(zhì)或者皮質(zhì)下卒中或出血；②腔隙性腦梗；③白質(zhì)缺血性改變。符合以上條件即可診斷為VCI。

排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下條件之一者予以排除：①漢密爾頓抑郁量表(HAMD)<8分；②Hachinski缺血指數(shù)量表<4分；③失語(yǔ)、失聰、偏癱等無(wú)法完成MMSE和Mo-CA評(píng)分者；④既往服用各種促進(jìn)智力恢復(fù)或維生素制劑者；⑤無(wú)法取得患者或家屬同意者。

表1　兩組患者一般資料對(duì)比(%)

2治療方法患者發(fā)病后至入組前接受統(tǒng)一的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療并進(jìn)行MMSE和Mo-CA評(píng)分。試驗(yàn)組在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼麥角林(10mg/次，3次/d，生產(chǎn)批號(hào)：20090103)，對(duì)照組在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用與尼麥角林外觀氣味一致的安慰劑(10mg/次，3次/d)。治療后第3月再次對(duì)兩組患者進(jìn)行MMSE和Mo-CA評(píng)分，并與評(píng)分當(dāng)日清晨空腹采集靜脈血分離得到血清(高速離心機(jī)，3000rpm，10min)，利用人Lp-PLA2 ELiSA試劑盒進(jìn)行血清Lp-PLA2水平測(cè)定。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，實(shí)施前患者及家屬簽署知情同意書(shū)

3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)表示，各組數(shù)據(jù)比較前行方差齊行檢驗(yàn)，如方差齊則進(jìn)一步行方差分析或t檢驗(yàn)，如方差不齊則行變量變換再行方差分析或t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的構(gòu)成差異進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P﹤0.05時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

治療后，兩組MMSE和Mo-CA評(píng)分均有好轉(zhuǎn)(P<0.05)，試驗(yàn)組MMSE和Mo-CA評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示增加尼麥角林治療VCI可以改善患者的預(yù)后；治療后，試驗(yàn)組Lp-PLA2表達(dá)水平出現(xiàn)顯著下降(P<0.05)，對(duì)照組Lp-PLA2表達(dá)水平有下降的趨勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后，試驗(yàn)組Lp-PLA2表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，提示增加尼麥角林降低了VCI患者循環(huán)中Lp-PLA2的表達(dá)水平，見(jiàn)表2。

表2　 兩組治療效果相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05；與治療前比較，*P<0.05；與實(shí)驗(yàn)組比較，#P<0.05

討論

血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知障礙(VCI)是指所有血管因素導(dǎo)致的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一大類(lèi)臨床綜合征，它是一種慢性進(jìn)展性疾病[5]。按照病情程度可將VCI分為輕、中和重度：輕度VCI常見(jiàn)于皮質(zhì)下白質(zhì)受損或存在血管性危險(xiǎn)因素的人群，臨床表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行能力下降，而記憶力尚未受損，可出現(xiàn)抑郁、感情淡漠等表現(xiàn)；中度VCI至少滿(mǎn)足如下表現(xiàn)之一：語(yǔ)言、記憶力、空間視覺(jué)、人格、計(jì)算力、判斷和歸納功能的降低或者損傷，但尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；重度VCI多合并器質(zhì)性血管病變，伴有局灶性神經(jīng)癥狀和體征，多達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。不管VCI達(dá)到何種程度，其均對(duì)患者的日常生活造成了巨大的影響，甚至導(dǎo)致患者生活不能自理，極大地加重了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，因此不斷研究治療VCI的藥物至關(guān)重要。

Yoon等[7]研究證實(shí)VCI與腔隙性梗死的相關(guān)性較小，而與皮質(zhì)下小梗死灶密切相關(guān)；左側(cè)大腦半球、丘腦、前腦和額葉病變?cè)谡J(rèn)知障礙的發(fā)生中具有重要作用。目前認(rèn)為VCI的相關(guān)機(jī)制可能包括[8-9]：①急性缺血導(dǎo)致的腦組織軟化壞死；②小血管病變；③慢性缺血引起的腦白質(zhì)損傷，軸突運(yùn)輸受損并導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)；④最后導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷時(shí)臨床癥狀和體征的原因。由于機(jī)制尚未明確，目前臨床上并無(wú)特效治療VCI的藥物。本研究結(jié)果顯示口服尼麥角林增加了VCI患者M(jìn)MSE和Mo-CA評(píng)分，改善了VCI患者的認(rèn)知功能，同時(shí)尼麥角林降低了VCI患者循環(huán)中Lp-PLA2的表達(dá)水平。

尼麥角林是一種半合成的麥角生物堿衍生物，目前國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用與腦血管病、癡呆和頭暈等多種疾患，也是臨床治療VCI的常用藥物[10]。尼麥角林的作用機(jī)制包括：①改善腦循環(huán)；②改善腦代謝及電生理活動(dòng)；③保護(hù)神經(jīng)；④增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力；⑤改善前庭系統(tǒng)的代償能力。一項(xiàng)國(guó)外隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[11-12]，白質(zhì)疏松改變患者服用尼麥角林(60mg/d)后對(duì)語(yǔ)言、視覺(jué)記憶、注意力等方面有所改善，顯示尼麥角林具有認(rèn)知保護(hù)作用。本研究結(jié)果證實(shí)了尼麥角林對(duì)于VCI患者的認(rèn)知功能有改善作用，與既往研究結(jié)果一直，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)具體機(jī)制的研究結(jié)果發(fā)表。

目前已經(jīng)證實(shí)Lp-PLA2是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其也可預(yù)測(cè)VCI的發(fā)生和預(yù)后[13]。Lp-PLA2屬于磷脂水解酶家族，又稱(chēng)血小板活化因子乙酰水解酶，可水解血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)，是一種重要的炎癥因子[12]，在VCI的形成和發(fā)展過(guò)程中扮演重要的角色[7]。大部分Lp-PLA2與循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相結(jié)合，使患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加，而在老年人群中血管性危險(xiǎn)因素普遍存在，卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加將會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降和癡呆的危險(xiǎn)增加[14]。此外，Bowler等對(duì)VCI的研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2是一種新的標(biāo)志物，可能是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。所以Lp-PLA2參與了VCI的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果顯示尼麥角林降低了VCI患者Lp-PLA2水平，并且增加了VCI患者的認(rèn)知功能評(píng)分，提示尼麥角林可能是通過(guò)降低Lp-PLA2水平來(lái)改善VCI患者的預(yù)后，但本研究結(jié)果并未明確揭示它們之間的內(nèi)在聯(lián)系。進(jìn)一步的研究可聚焦在尼麥角林引起Lp-PLA2表達(dá)水平降低的分子機(jī)制上，為開(kāi)發(fā)治療VCI的特效藥物提供分子生物學(xué)基礎(chǔ)[15]。

參考文獻(xiàn)

[1]翟金霞,李作漢.尼麥角林治療血管性認(rèn)知功能障礙的前瞻性、多中心臨床研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2003,22(11):666-668.

[2]朱祖福,韓伯軍,王慶廣,等.瑞舒伐他汀聯(lián)合尼麥角林治療頸動(dòng)脈狹窄后認(rèn)知障礙療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(22):2796-2797.

[3]李小鳳,胡長(zhǎng)林.尼麥角林對(duì)腦梗死患者認(rèn)知功能的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù),2005,9(9):186-187.

[4]劉淑琴.瑞舒伐他汀聯(lián)合尼麥角林對(duì)頸動(dòng)脈狹窄后認(rèn)知障礙的臨床療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(18):103-104.

[5]陳勇.天智顆粒聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(18):92-93.

[6]羅家祺,胡慧菁,夏明,等.血管性認(rèn)知障礙的各中醫(yī)證型間血管內(nèi)皮功能的比較研究[J]. 陜西中醫(yī),2015,36(6):699-701.

[7]李森,徐萬(wàn)鵬.他汀類(lèi)藥物治療血管性認(rèn)知障礙的Meta分析[J].中國(guó)組織工程研究,2013,13(50):8769-8774.

[8]鄔志堅(jiān),黎麗云,江慧玲，等.尼麥角林聯(lián)合哈伯因治療血管性癡呆的臨床觀察[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志,2005,11(3):208-209.

[9]周美紅.天智顆粒聯(lián)合尼麥角林治療血管性認(rèn)知功能障礙臨床觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,9(10):884-886.

[10]葉剛.尼麥角林治療老年期癡呆的療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué),2009,7(4):357-358.

[11]龍海泳,郭爽,李毅,等.尼麥角林治療非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,33(6):598-599.

[12]賈建平.重視血管性認(rèn)知障礙的早期診斷和干預(yù)[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38(1):4-6.

[13]許金霞,閆松霞,朱其秀,等.多奈哌齊聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療卒中后血管性認(rèn)知障礙的療效觀察[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2014,29(5):460-463,467.

[14]劉淑玲,施月仙,婁青,等.不同劑量多奈哌齊治療血管性認(rèn)知障礙的Meta分析[J].山東醫(yī)藥,2013,53(42):41-43.

[15]李旗. NSE、S100β與老年高血壓性腦出血患者認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志,2015,44(8):1030-1031.

(收稿:2015-09-18)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.54