于樂成　陳成偉

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新版RUCAM：藥物和草藥誘導性肝損傷的重要評估工具

于樂成陳成偉

210002南京中醫(yī)藥大學附屬八一醫(yī)院全軍肝病中心(于樂成)；上海解放軍第八五醫(yī)院肝病中心(陳成偉)

藥物誘導性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)和草藥誘導性肝損傷(herb induced liver injury，HILI)病情復雜，臨床特點多樣，診斷和處理頗具挑戰(zhàn)性[1]。目前的研究主要集中于對肝損傷病例的調查和處理，包括病例定義和表型的標準化等[2]。而基因組關聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn),遺傳易感因素是發(fā)生DILI和HILI的相對危險因素[3]，特別是人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因型，和/或經由細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)的生物活化途徑(I相代謝)、解毒反應(II相代謝)及排泌和運輸(III相代謝)過程中相關功能分子的基因多態(tài)性。其他危險因素包括預先存在的基礎肝病、同時服用多種藥物、藥物的親脂性及較高的日劑量等[4]。

數(shù)十年來，DILI和HILI的發(fā)病機制已取得巨大進步，但臨床診斷工具的改進則微乎其微,目前基本上仍用于排除其他各類肝病來獲取診斷。在多數(shù)DILI和HILI病例，肝損傷實際上是在推薦劑量下發(fā)生的特異質性反應(idiosyncratic reaction)。在過量對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)引起的急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)患者，體內可檢測到APAP-半胱氨酸加合物；服用含有不飽和吡咯雙烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PAs)的植物，可引起肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)，體內可產生吡咯-蛋白加合物。血液中的這些加合物是一類有價值的、特異而敏感的DILI/HILI診斷標志物，但對絕大多數(shù)疑似DILI和HILI患者而言，這種情況很少出現(xiàn)。

對疑似DILI或HILI患者的因果關系評估，最令人困惑的是常存在備擇診斷，容易引起對DILI或HILI的漏診，這與初始即誤診為DILI和HILI有顯著不同[5]。漏診可出現(xiàn)于從一線醫(yī)生、專家組直至管理機構的任何評估環(huán)節(jié)，加之病例數(shù)據(jù)采集不全、同時應用多種藥物，以及對藥物刺激(challenge)、去刺激(dechallenge)和再刺激(rechallenge)的條件描述不清等情況，使得建立和完善關于DILI和HILI的因果關系評估方法(causality assessment method，CAM)成為長期的必然追求。RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)因果關系評估法正是產生于這樣的背景，并隨著DILI和HILI研究的不斷發(fā)展而需要加以改進和完善。

一、RUCAM產生的歷史回顧

RUCAM因果關系評估標準最早可追溯到法國巴黎羅素優(yōu)克福制藥公司(Roussel Uclaf Pharmaceutical Company)藥物警戒部門于1985年制定的一種定性CAM[6]。起初是用來判斷不良反應與藥物應用之間的因果關系，不具有器官特異性和量化特性，主要考察的參數(shù)是發(fā)病時間和臨床特點。

自1985年以來，Roussel Uclaf制藥公司多次組織大學專家、法國官方藥監(jiān)部門以及該公司國際藥物安全部門的成員聯(lián)合召開共識會議[7]。1989年在國際醫(yī)學科學組織理事會Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)的要求和倡導下，又組織召開了一次由6個歐美國家的8名專家參與的國際共識性會議，專門討論如何診斷及處理急性DILI。以上述定性CAM為基礎，通過將定性評估的部分內容改編為特別針對DILI的評估項目，從而初步形成了一種肝臟特異性的定性CAM，稱為CIOMS量表[8]。

此后又以CIOMS量表為基礎，耗時數(shù)年，對各項核心要素和相關細節(jié)等指標進行權重，賦予適當?shù)姆种?，從而在國際上第一次建立了一種具有肝臟特異性和定量分析性的DILI因果關系評估量表，其詳細內容于1993年正式發(fā)表[9, 10]，并正式命名為RUCAM[1, 11]。此后，RUCAM和CIOMS量表就成為同義詞，其中美國文獻常采用RUCAM稱謂，而歐洲多使用CIOMS量表稱謂，建議今后統(tǒng)一使用RUCAM量表稱謂[1]。近年來雖然對RUCAM量表的版面形式有所改進，但其基本內容多年來一直保持不變。

二、初版量化RUCAM的貢獻和不足

第一版量化RUCAM在陽性再暴露試驗中得到了有效驗證，已成為一種全球性標準。RUCAM采用的是對臨床、生化學和血清學特點以及非藥物因素的查證進行分類評分的方法。分值總和可反映肝損傷與特定藥物的相關程度。其敏感性和特異性分別達86%和89%，陽性預測值和陰性預測值分別達93%和78%[10]。自1993年以來，臨床醫(yī)師、專家組、制藥企業(yè)及管理部門已有20多年應用該版RUCAM的實踐經驗，大大改善了對DILI的診斷狀況，改善了不同臨床研究之間的可比性，促進了DILI臨床研究的發(fā)展。

但在應用中也發(fā)現(xiàn)其存在一些缺點，例如：(1)對某些核心要素或結論用詞的定義不夠明確和全面，例如酒精應用和非藥物因素的排除等，這導致不同的使用者對其理解不一，進而影響評估結果的可重復性和可比較性；(2)有關DILI和HILI臨床特點的一些新細節(jié)未予考慮；(3)用戶界面繁雜，不夠友好，有待改進。

三、新版RUCAM量表

鑒于上述原因，初版RUCAM的主要制定者Danan等全面檢索了1977—2015年的相關文獻，尤其是近10年來的文獻，深入分析了關于RUCAM的系列進展，提出了RUCAM診斷標準的更新方案[1]，對核心要素進行了更準確的定義，對相關條款的處理進行了簡化，對操作界面進行了優(yōu)化以使之更為友好，努力減少觀察者之間和觀察者內部的變異性。

(一)應當預先了解的信息

1. 病例分類——肝損傷的定義標準和模式

首先，應明確待評估病例是否符合新版RUCAM的肝損傷定義標準。即最初檢測的血清ALT>5 倍正常值上限(ULN)或ALP>2 ULN(圖1)。最好在就診的第1天同時檢測ALT和ALP，從而提高肝毒性因果評估的準確性，減少假陽性，保證評估結果具有較高的可能性。另一方面，若ALT在正常范圍內而ALP升高時，應觀察同期谷氨酰轉肽酶(GGT)和5’核苷酸酶(5’ nucleotidase，5’NT)是否升高，以排除骨病或其他原因而確認是由肝膽疾病引起的單項ALP升高[1]。

其次，應評估病例的肝損傷模式。計算R值，R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。當ALT>5ULN且ALP≤ULN，或ALT和ALP均升高但R≥5，為肝細胞損傷型。當ALP>2 ULN且ALT≤ULN，或ALP和ALT均升高但R≤2，為膽汁淤積型。若ALT>5ULN、ALP>2 ULN且2

ALP：堿性磷酸酶(僅指肝臟來源)；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；DILI：藥物誘導性肝損傷；HILI：草藥誘導性肝損傷；ULN：正常值上限。

圖1新版RUCAM對可疑DILI和HILI病例肝損傷的分類

2. 專用操作信息

(1)RUCAM供前瞻性分析，不太適用于回顧性分析，因后者信息不全而易致評估結果欠準。以往多有文獻應用舊版RUCAM對病例進行回顧性分析，并不適當。

(2)對同時應用的每一種藥物，均應進行獨立評分。

(3)RUCAM主要用于評估特異質性肝損傷(idiosyncratic liver injury)，而非評估固有型反應(intrinsic reaction)。

(4)RUCAM不適用于評估肝損傷發(fā)生在用藥之前的病例。

(5)RUCAM適用于評估急性肝損傷，不適用于評估已經存在的慢性肝損傷。

(6)如果ALP升高是由于肝外原因，則不能應用RUCAM進行準確評估。

3. 鑒別診斷問題

應用新版RUCAM評估病例時，應充分了解有關DILI和HILI的詳細鑒別診斷(表3)

4. 非故意再暴露試驗

其判斷方法和結果應基于重新定義的肝損傷標準進行分析(表4)。

(二)新版RUCAM量表的設計

分別設計了肝細胞損傷型DILI/HILI評估表(表1)及膽汁淤積型和混合型DILI/HILI評估表(表2)。

(三)評估要素說明

1. 從用藥至發(fā)病的時間間隔

藥物/草藥首次刺激(challenge)的評估標準，從應用藥物/草藥的第1天起算，至首次出現(xiàn)肝酶水平異?；蚺R床癥狀的天數(shù)。若病情發(fā)作之前已停用藥物/草藥，則還需采用另一種評分方法，即計算從停藥當日起至出現(xiàn)肝酶水平異?；蚺R床癥狀的天數(shù)，并應考慮到慢代謝藥物可能會有更長的半減期(表1和表2)。

2. 停用藥物/草藥后ALT或ALP的動態(tài)變化過程

精確的去刺激(dechallenge)評估標準，通過停用可疑藥物之日起ALT和ALP的自然變化過程來反映，這是新版RUCAM賴以方便評估的重要基礎。在去刺激期間應用激素或熊去氧膽酸(UDCA)治療，可掩蓋其自然過程，導致僅能被認為“無信息”而計為0分。在肝細胞損傷型病例，應在停藥后第8天和第30天復測ALT，以保證前瞻性數(shù)據(jù)的完整性；若停藥時及停藥后均未復測ALT，則視為“信息缺失”。對膽汁淤積型和混合型肝損傷病例，至少應在停藥后180 d復測ALP，以供因果關系評估。

3. 危險因素

(1)酒精濫用加分標準：女性>20 g/d，男性>30 g/d。

(2)年齡基于對以往病例的分析，仍然將年齡≥55歲作為加分因素。

(3)妊娠僅作為膽汁淤積型和混合型肝損傷病例的危險因素，而在肝細胞損傷型病例則不作為危險因素。

4. 同時應用的藥物/草藥

對疑似DILI或HILI的病例，初診時一定要仔細詢問用藥史，認真評估這些藥物在用藥過程中的可能暫時關聯(lián)或潛在的肝毒性特點，并記錄在案。對每一種同時應用的藥物或草藥均應采用新版RUCAM獨立進行評估，以便于比較和保證透明性，評分最高的藥物是最可能導致DILI或HILI的病因。

表1　新版RUCAM量表-1(肝細胞損傷型DILI/HILI專用)

續(xù)表

肝細胞損傷型評估項目分值結果?組Ⅰ的6或5種病因可排除0□?組Ⅰ可排除的病因不足5種-2□?備擇病因高度可能-3□6.藥物/草藥的既往肝毒性?產品說明書上有肝毒性標注+2□?肝毒性有報道,但說明書上未標注+1□?未知0□7.非故意的再暴露反應?再用藥前ALT低于5ULN,再次單用藥物/草藥后ALT加倍升高+3□?再次給予首次反應時應用的藥物/草藥,ALT加倍升高+1□?在與首次用藥相同的條件下,ALT升高但低于ULN-2□?其他情況0□該病例的總評分

總評分與因果關系分級：≤0，可排除(excluded)；1～2，不可能(unlikely)；3～5，有可能(possible)；6～8，很可能(probable)；≥9，極可能(highly probable)。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：門冬氨酸氨基轉移酶；CMV：巨細胞病毒；CT：計算機斷層掃描；DILI：藥物誘導性肝損傷；EBV：EB病毒；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：乙型肝炎病毒核心；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBV：乙型肝炎病毒； HCV：丙型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HILI：草藥誘導性肝損傷；HSV：單純皰疹病毒；MRC：磁共振膽管造影；ULN：正常上限值；VZV：水痘帶狀皰疹病毒。

表2　新版RUCAM量表-2(膽汁淤積型和混合型DILI/HILI專用)

續(xù)表

膽汁淤積型或混合型肝損傷型評估項目分值結果5.其他肝損傷病因的檢查陰性:√未做:√組Ⅰ(7類病因)?HAV感染:抗-HAVIgM□□?HBV感染:HBsAg,抗-HBcIgM,HBVDNA□□?HCV感染:抗-HCV,HCVRNA□□?HEV感染:抗-HEVIgM,抗-HEVIgG,HEVRNA□□?肝膽超聲波成像/肝血管彩色多普勒成像/腔內超聲檢查/CT/MRC□□?酒精中毒(AST/ALT≥2)□□?近期有急性低血壓病史(尤其是在有潛在心臟疾病時)□□組Ⅱ(5類病因)?合并膿毒癥、轉移性惡性腫瘤、自身免疫性肝炎、慢性乙型或丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎或原發(fā)性硬化性膽管炎、遺傳性肝病等□□?CMV感染:抗-CMVIgM,抗-CMVIgG,PCR□□?EBV感染:抗-EBVIgM,抗-EBVIgG,PCR□□?HSV感染:抗-HSVIgM,抗-HSVIgG,PCR□□?VZV感染:抗-VZVIgM,抗-VZVIgG,PCR□□組Ⅰ和組Ⅱ計分?所有組Ⅰ和組Ⅱ的病因均能合理地排除+2□?組Ⅰ的7種病因可排除+1□?組Ⅰ的6或5種病因可排除0□?組Ⅰ可排除的病因不足5種-2□?備擇病因高度可能-3□6.藥物/草藥的既往肝毒性?產品說明書上有肝毒性標注+2□?肝毒性有報道,但說明書上未標注+1□?未知0□7.非故意的再暴露反應?再用藥前ALP低于2ULN,再次單用藥物/草藥后ALP加倍升高+3□?再次給予首次反應時應用的藥物/草藥,ALP加倍升高+1□?在與首次用藥相同的條件下,ALT升高但低于ULN-2□?其他情況0□該病例的總評分

注：總評分意義及縮寫參見表1。

5. 其他病因的排查

此欄目列出了臨床上最常見的肝損傷相關病因和基礎疾病并發(fā)癥，以便對藥物/草藥以外的肝損傷病因進行排查?？贵w檢測是重要手段，但需要得到管理機構的評估和批準。美國FDA未批準抗-HEV試驗，因此HEV感染的診斷在該國是一大問題。在疑似肝炎病毒感染時，需要在后續(xù)的臨床過程中進一步評估抗體水平的變化，以證實或否定現(xiàn)癥病毒感染。

少見的肝損傷病因參見鑒別診斷列表(表3)。該表提示許多其他疾病都可成為需與DILI/HILI鑒別的病因，應根據(jù)臨床資料、財政資源、患者利益等給予考慮、排除或證實。設置鑒別診斷欄目有助于提高新版RUCAM的準確性，并常常能夠提供可能的特殊治療線索。

6. 既往肝毒性史

檢查產品信息清單中是否列有藥物肝毒性信息，但需注意對肝損傷的表述方式可能存在不同，且通常并無特別的定義。若產品信息中提及藥物肝毒性，提示該復合物的肝毒性已為人知。若未提及，則應在PubMed和國立衛(wèi)生研究院(NIH)的LiverTox網站等數(shù)據(jù)庫中進行檢索，以了解是否有關于該產品的肝毒性文獻報告。

表3　DILI和HILI鑒別診斷表*

*改編自文獻[12]，可作為新版RUCAM兩表的鑒別診斷指引。AAA：抗肌動蛋白抗體；AMA：抗線粒體抗體；ANA：抗核抗體；ASGPR：涎酸糖蛋白受體；CMV：巨細胞病毒；CT：計算機斷層掃描；CYP：細胞色素P450；EBV：EB病毒；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：乙型肝炎病毒核心；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HILI：草藥誘導性肝損傷；HIV：人類免疫缺陷病毒；HSV：單純皰疹病毒；LKM：肝腎微粒體；LP：肝胰抗原；LSP：肝臟特異性蛋白；MRC：磁共振膽管造影；MRT：磁共振體層攝影；p-ANCA：核周抗中性粒細胞胞漿抗體；PCR：多聚酶鏈式反應；PDH：丙酮酸脫氫酶；SLA：可溶性肝抗原；SMA：平滑肌抗體；TSH：促甲狀腺激素；TTG：組織谷氨酰轉移酶；VZV：水痘帶狀皰疹病毒。

表4　疑似DILI/HILI病例非故意再暴露試驗的條件和判斷標準

*改編自文獻[13]。再暴露試驗所需條件是了解再暴露前的ALT(ALTb)或ALP(ALPb)，即基線ALT和ALP水平，以及再暴露后的ALT(ALTr)和ALP(ALPr)水平。再暴露試驗陽性標準：肝細胞損傷型同時符合ALTb<5 ULN 和ALTr≥ 2 ALTb ，膽汁淤積型或混合型肝損傷同時符合ALPb<2 ULN和ALPr≥ 2 ALPb。

7. 非故意再暴露反應

陽性再暴露試驗是DILI/HILI的重要標志和診斷金標準。判斷再暴露試驗陽性需要符合幾個標準(見表4)。對肝細胞型損傷而言，再暴露試驗陽性是指基線ALT(ALTb)<5 ULN時再暴露ALT(ALTr)≥2 ALTb；若其中1或2項條件不能滿足，則判斷為陰性；若缺乏全部或部分數(shù)據(jù)，則判斷為無法解釋。對膽汁淤積型或混合型肝損傷而言，再暴露試驗陽性是指基線ALP(ALPb)<2 ULN時再暴露ALP(ALPr)≥2 ALPb。

8. 總評分

新版RUCAM每項要素獨立評分相加獲得總評分，范圍在+14至-9之間?？傇u分與因果分級的關系與舊版RUCAM完全一致：≤0，可排除(excluded)；1～2，不可能(unlikely)；3～5，有可能(possible)；6～8，很可能(probable)；≥9，極可能(highly probable)。

(四)新版RUCAM的有效性

舊版RUCAM的有效性已通過肝毒性藥物的陽性再刺激試驗(金標準)和非肝毒性藥物的排除而得到了廣泛驗證。新版RUCAM的基本結構和各要素的權重與舊版RUCAM完全相同，因此沒有必要對新版RUCAM再進行有效性驗證。

新版RUCAM(見表1和表2)及其配套的鑒別診斷列表(見表3)幾乎包含了所有的臨床診斷參數(shù)，并對相關要素有進一步明確規(guī)定，使得臨床醫(yī)師能夠相對快速而準確地判斷肝損傷的病因是由藥物/草藥引起，還是由其他病因引起，從而盡早做出正確的治療選擇。

目前尚無證據(jù)能夠證明肝活檢可進一步顯著提高對DILI和HILI的診斷，因為DILI/HILI的病理改變可模擬幾乎所有的原發(fā)性肝膽疾病，因而缺乏特異性病理組織學特征[1]。因此，新版RUCAM仍未將肝臟組織學改變作為診斷要素的一部分。但需注意，通過肝活檢可以排除某種特定的其他病因，但不能作為證實DILI/HILI的依據(jù)。

(五)新版RUCAM的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)

新版RUCAM是一種結構化的、肝臟和肝毒性特異性的、量化評分的、強制性系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)以保證評估過程具有良好透明度的DILI和HILI因果關系評估體系。其采用特異而客觀的、各自獨立評分的診斷要素，秉承了舊版RUCAM七類評估要素的優(yōu)點，吸收了最新的研究進展，部分要素得到了更明確的定義。新版RUCAM允許早期制定計劃以收集相關資料，特別是在患者仍處于治療期間時即能快速前瞻性收集所需診斷資料，確保數(shù)據(jù)鏈的完整性和專業(yè)無偏倚的最佳評估結果；而初步評估結果可用于進一步指導診斷和調整治療措施，并允許進一步完善數(shù)據(jù)鏈。新版RUCAM可更有效地避免評估者之間對數(shù)據(jù)質量較低的病例的無果討論，減少觀察者內部和觀察者之間的評估差異。此外，操作界面變得更加友好，在床邊即可操作，大部分病例在臨床上都可得到順利評估而不需要依賴專家支持。從“極可能”到“可排除”，各級評估結果都具有較好的可重復性。

新版RUCAM不適用于評估慢性DILI和HILI，也不適用于評估已有肝病患者的疑似DILI和HILI的評估。在這兩種情況下，需要依賴肝病專家組進行更準確的討論和評估，特別是在起病時間和其他肝損傷病因的排除方面。

(六)RUCAM與其他診斷工具的比較

M&V(Maria and Victorino)、TKK(Takikawa, Takamori and Kumagi)以及藥物性肝損傷網(DILIN)評估法雖然是針對肝臟設計的評估法，但由于各自的主要不足，這三種方法目前主要限于各自的設計者應用。而Naranjo、WHO以及特別(ad hoc)評估法均不具有肝臟特異性。

相比之下，新舊版RUCAM均具有良好的肝臟和肝毒性特異性，其中舊版RUCAM已在各類國際臨床試驗注冊機構和文獻中廣泛使用。新版RUCAM是舊版RUCAM的進一步完善，因此推薦其作為國際共用的DILI和HILI因果關系評估工具。

四、結論與展望

總之，新版RUCAM力求評估數(shù)據(jù)鏈的完整性，是一種具有肝毒性特異性的即時評估DILI和/HILI因果關系的診斷方法，具有結構化、標準化、透明化、實用化、精準化、精煉化等特點，操作界面友好，甚至可在床邊方便地進行。隨著新版RUCAM的推出，強烈推薦其作為國際共用的DILI和HILI因果關系評估的標準量表。

對疑似DILI和HILI病例可由科學家進一步進行及時而明確的因果關系再評估，并在專家之間進行富有成效的討論，有助于為患者提供適當?shù)闹委煂颍够颊叩慕】当苊鉃碾y性結果。當前，肝毒性已成為某種產品需要被識別的一大風險，因此將RUCAM整合到科學的效益-風險評估方法列單中，必將有助于提升風險評估的可信度，將風險管控在最小程度。

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(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2016-05-03)