王愛華　馮欣

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抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷療效和安全性的Meta分析

王愛華馮欣

100006北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部

【摘要】目的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷(DILI)的療效和安全性。方法通過檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得雙環(huán)醇治療藥物性肝損傷的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)，對(duì)納入資料完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后，以Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共6項(xiàng)RCTs(入選446例患者，試驗(yàn)組225例，對(duì)照組221例)符合入選標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，雙環(huán)醇組(225例)患者總有效率(91.11%)優(yōu)于其他保肝藥對(duì)照組(221例)的79.19%(P<0.05)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。結(jié)論雙環(huán)醇治療DILI，可改善患者肝功能，并取得了更好的綜合療效。

【關(guān)鍵詞】雙環(huán)醇；藥物性肝損傷；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

藥物性肝損傷(DILI)是最主要的藥物不良反應(yīng)之一，其發(fā)生多具不可預(yù)測(cè)性。DILI患者在停止應(yīng)用肝損傷藥物之后，可能在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血清氨基轉(zhuǎn)移酶不能復(fù)常、膽紅素持續(xù)異常，需要適當(dāng)使用保肝藥物，以減輕肝臟損傷[1]。我國(guó)現(xiàn)有多種保肝藥物被廣泛用于各種肝病(包括DILI)的治療[2]，但缺乏多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且目前國(guó)內(nèi)外無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析。本研究采用Meta分析對(duì)雙環(huán)醇片治療DILI患者的RCT論文進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解雙環(huán)醇片治療DILI的療效和安全性。

資料和方法

一、檢索策略

檢索詞選擇雙環(huán)醇、藥物性肝損傷、藥物性肝病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、肝功能、bicyclol、DILI、drug induced liver injury、randomized controlled trials、liver function等進(jìn)行檢索。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。年限為2001年1月—2012年12月。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)包括雙環(huán)醇治療DILI的RCT論文，無(wú)論是否采用盲法；(2)英文和中文文獻(xiàn)；(3)入選文獻(xiàn)中所觀察的病例診斷符合中華結(jié)核呼吸雜志編委會(huì)關(guān)于藥物性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)提出的急性DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)(2007)[4]；(4)研究對(duì)象的療程、基線情況具有均衡可比性；(5)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用雙環(huán)醇片；對(duì)照組為其他保肝藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單純描述性研究或采用自身對(duì)照的研究；(2)重復(fù)報(bào)道、報(bào)道信息太少無(wú)法利用。

三、資料提取方法與研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立采用統(tǒng)一的資料提取表提取資料數(shù)據(jù)。表格內(nèi)容為第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)研究病例數(shù)、干預(yù)措施、觀測(cè)指標(biāo)、研究結(jié)果、不良反應(yīng)發(fā)生種類與病例數(shù)等。如遇分歧則通過協(xié)商討論解決或由第3名研究者決定。論文采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad制定的量表進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。

四、觀測(cè)指標(biāo)

包括臨床療效綜合評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能恢復(fù)正常；(2)有效：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，肝功能下降幅度超過基線期的50%以上；(3)無(wú)效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿?[(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)]×100%。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)抗炎保肝藥物治療DILI的總有效率。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作的專用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)各獨(dú)立試驗(yàn)完成4～8周治療后的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。

結(jié)果

一、納入文獻(xiàn)特征

初檢出11篇文獻(xiàn)，排除內(nèi)容重復(fù)、研究時(shí)間過長(zhǎng)或過短、療效判定不統(tǒng)一等文獻(xiàn)后，最終納入6項(xiàng)RCT研究。共計(jì)446例患者納入研究，其中試驗(yàn)組(T)225例，對(duì)照組(C)221例。該6項(xiàng)研究的患者基線期情況具有可比性，干預(yù)措施平行，試驗(yàn)組給予雙環(huán)醇片治療，對(duì)照組給予其他保肝藥物治療，包括甘草酸二銨、硫普羅寧、水飛薊賓、還原型谷胱甘肽等。6項(xiàng)研究基本特征，見表1。

二、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

入選文獻(xiàn)均采用隨機(jī)研究，但均未報(bào)道隨機(jī)分組方法，故存在選擇性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。各文獻(xiàn)均未提供有關(guān)退出/脫落情況以及意向性分析的信息。

三、治療總有效率Meta分析

采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，雙環(huán)醇與其他抗炎保肝藥比較，雙環(huán)醇組治療總有效率為91.11%(205/225)，優(yōu)于其他抗炎保肝藥物組的79.19%(175/221)，OR為2.80，95%CI(1.56，5.01)，P=0.0006(Z=3.45)，見圖1。漏斗圖(圖2)顯示，漏斗基本對(duì)稱，提示納入研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚，具有可信度。

表1　入選文獻(xiàn)基本特征

注：干預(yù)措施

A： 試驗(yàn)組：雙環(huán)醇片，25 mg，3次/d，口服；對(duì)照組：甘草酸二銨腸溶膠囊，150 mg，3次/d，口服

B： 試驗(yàn)組：雙環(huán)醇片，25 mg，3次/d，口服；對(duì)照組：硫普羅寧片，200 mg，3次/d，口服

C： 試驗(yàn)組：雙環(huán)醇片，25 mg，3次/d，口服；對(duì)照組：水飛薊賓膠囊，70 mg，3次/d，口服

D： 試驗(yàn)組：雙環(huán)醇片，50 mg，3次/d，口服；對(duì)照組：還原型谷胱甘肽，1.2 g/d靜脈滴注

圖1　雙環(huán)醇組與對(duì)照組治療后患者總有效率情況分析

圖2　雙環(huán)醇組與對(duì)照組治療DILI患者文獻(xiàn)入選的漏斗圖

四、藥品的臨床安全性評(píng)價(jià)

綜述雙環(huán)醇有關(guān)安全性的文獻(xiàn)顯示，文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)/事件均是在正常劑量下出現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件，無(wú)超劑量用藥而發(fā)生的不良事件。不良反應(yīng)/事件主要涉及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)。統(tǒng)計(jì)11項(xiàng)研究，1篇文獻(xiàn)[11]未描述不良反應(yīng)；4篇文獻(xiàn)[6-8,10]未見不良反應(yīng)；1篇文獻(xiàn)[9]描述不良事件為雙環(huán)醇組累計(jì)發(fā)生不良事件的病例數(shù)為5例，均為非特異性不良事件，包括呼吸道感染、皮疹、腹瀉和睡眠障礙。所有不良反應(yīng)均為非特異性，在治療過程中不需停藥或?qū)ΠY治療，即可基本緩解。

討論

藥物性(中毒性)肝病為肝臟炎癥的常見病因，主要因藥物及肝毒性物質(zhì)所致的肝臟損傷。目前認(rèn)為，肝臟炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗外界損傷因子所發(fā)生的防御性反應(yīng)，是由多種因素、多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的復(fù)雜病理生理反應(yīng)。涉及的信號(hào)通路包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，啟動(dòng)和促進(jìn)各種炎癥因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)，二者均可誘導(dǎo)NF-κB的表達(dá)，促進(jìn)更多的炎癥介質(zhì)生成[1]。

DILI的發(fā)病機(jī)制分為直接肝毒性和特異質(zhì)性DILI。后者與藥物劑量和療程無(wú)關(guān)，主要與個(gè)體特異質(zhì)相關(guān)，影響因素包括藥物、宿主或環(huán)境因素，也可能三者協(xié)同作用。DILI的發(fā)病機(jī)制包括3個(gè)連續(xù)步驟：(1)藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細(xì)胞應(yīng)激(內(nèi)源性途徑)；(2)觸發(fā)免疫反應(yīng)(外源性途徑)；(3)直接損傷線粒體功能，同時(shí)“初始打擊”也可能直接導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變(MPT)，觸發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死。其中氧應(yīng)激的機(jī)制越來(lái)越受到重視[12]。兩種機(jī)制均與TNF-α激活有關(guān)，導(dǎo)致線粒體損害，最終使肝細(xì)胞壞死和凋亡[13]。藥物性肝病治療要求在停止導(dǎo)致肝損傷藥物使用的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗炎保肝及預(yù)防肝纖維化的治療，且保肝治療藥物不可停用太早，應(yīng)在ALT、AST、GGT均恢復(fù)正常過后才開始緩慢減量，逐步停藥[1]。

雙環(huán)醇片可抑制肝損傷后誘導(dǎo)的多個(gè)炎性調(diào)控因子，包括NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-18、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-α1)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等的表達(dá)和活性；抑制氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的生成，提高體內(nèi)抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細(xì)胞凋亡[14-15]，從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、改善線粒體功能及保護(hù)肝細(xì)胞核DNA的結(jié)構(gòu)和功能[16-18]，達(dá)到抗炎保肝的作用。

多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)，雙環(huán)醇片用在防治抗腫瘤藥物[19]、抗結(jié)核藥物[20]、抗精神病藥物[9]、他汀類藥物[21]、免疫抑制劑[8,10]等導(dǎo)致的DILI及甲亢性肝損傷[6-7]中具有確切的抗炎保肝作用。本研究對(duì)雙環(huán)醇片治療DILI的綜合療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，與其他抗炎保肝藥物相比，口服雙環(huán)醇片治療，能更顯著改善患者的血清生化指標(biāo)水平，在總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組。所有納入文獻(xiàn)，均未顯示嚴(yán)重的不良事件。

本項(xiàng)Meta分析納入的文獻(xiàn)存在以下問題：(1)多項(xiàng)研究未具體描述隨機(jī)分組的方法，且多將隨機(jī)方案隱藏，故導(dǎo)致選擇性偏倚；(2)部分病例未描述是否有脫落或失訪病例，導(dǎo)致無(wú)法針對(duì)隨訪做詳細(xì)評(píng)估；(3)關(guān)于顯效率，部分文獻(xiàn)未描述，影響整體的評(píng)價(jià)效果；(4)納入研究的病例數(shù)偏少，從而影響了研究人群的代表性和統(tǒng)計(jì)性能。希望在進(jìn)一步的研究中加以完善。

本研究結(jié)果證實(shí)，雙環(huán)醇片治療對(duì)于防治臨床常見DILI有效且安全性好。

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(本文編輯：易玲)

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目子課題(No.2013BAI06B04Y023019)

通信作者：馮欣，Email:fengxin1115@126.com

(收稿日期：2015-09-23)

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