陳雅萍　張勤儉　田楠楠　薛海娟　趙斗貴

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替諾福韋治療核苷(酸)類耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效研究

陳雅萍張勤儉田楠楠薛海娟趙斗貴

056002河北河北省邯鄲市第六醫(yī)院內(nèi)科

【摘要】目的探討對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者應(yīng)用替諾福韋治療的臨床效果。 方法將本院收集的61例對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為替諾福韋組30例(替諾福韋+拉米夫定)和阿德福韋組31例(阿德福韋酯+拉米夫定)，兩組患者的預(yù)計療程為48～96周，比較兩組患者的療效差異。結(jié)果治療前替諾福韋組和阿德福韋組的HBV DNA檢出值比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后第24、48、96周兩組患者的HBV DNA檢出值均較治療前呈顯著下降趨勢(P<0.05)，組間比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后96周時，替諾福韋組的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到93.33%顯著高于阿德福韋組73.33%(P<0.05)，替諾福韋組的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到43.33%顯著高于阿德福韋組13.33%(P<0.05)。治療前后兩組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil組間比較差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST、TBil較治療前均顯著降低(P<0.05)。結(jié)論對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用替諾福韋+拉米夫定治療能夠更有效地提高HBV DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

【關(guān)鍵詞】阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；替諾福韋；療效

慢性乙型肝炎是臨床常見病、多發(fā)病，主要由HBV感染所引起，其發(fā)病率較高，如果得不到及時有效的治療，病情將進(jìn)一步惡化，會發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至出現(xiàn)肝癌，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。研究顯示[2]，采用抗病毒治療可以延緩慢性乙型肝炎患者病情的發(fā)展，改善其預(yù)后。目前，對于慢性乙型肝炎的治療，臨床多采用核苷(酸)類似物進(jìn)行。其中，阿德福韋酯較為常用，其具有較好的臨床療效，但在長期應(yīng)用過程中易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，很大程度上影響了藥物的療效?；诖?，收集本院傳染病科61例對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者，分別采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合及阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合兩種不同方案進(jìn)行治療，并對其臨床療效進(jìn)行對比分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料和方法

一、研究對象

2013年—2015年我院診治的61例對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為替諾福韋組30例(替諾福韋+拉米夫定)和阿德福韋組31例(阿德福韋酯+拉米夫定)。替諾福韋組30例患者，男性19例、女性11例，年齡38～59歲，平均年齡(46.62±6.94)歲，入組時 ALT(82.6±53.1) U/L，HBV DNA(4.32±2.08) lg IU/mL，均為HBeAg陽性患者。阿德福韋組31例患者，男性22例、女性9例，年齡34～59歲，平均年齡(45.18±7.26) 歲，入組時ALT(77.5±49.6) U/L，HBV DNA(4.18±2.11)lg IU/mL，均為HBeAg陽性患者。兩組患者的年齡、性別等上述基線資料構(gòu)成差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者的診斷參考2010年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者至少接受24周阿德福韋酯治療后，抗病毒效果不佳，經(jīng)基因測序證實(shí)耐藥變異株存在。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)患者既往接受過干擾素或者其他核苷(酸)類藥物的抗病毒治療；(2)合并其他病毒性肝炎；(3)妊娠及哺乳期婦女；(4)合并自身免疫性疾病、肝癌、肝硬化、心腦肝腎等器官嚴(yán)重功能障礙患者。本研究獲得患者的知情同意，并通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為替諾福韋組和阿德福韋組，給予30例替諾福韋組患者替諾福韋(富馬酸替諾福韋二吡呋酯，安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130087)300 mg口服，1次/d，拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113025)0.1 g口服，1次/d；給予31例阿德福韋組患者阿德福韋酯(葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050651)聯(lián)合拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113025)進(jìn)行治療，其中，阿德福韋酯為口服，1次/d，10 mg/次，飯前或飯后口服均可；拉米夫定為口服，1次/d，0.1 g/次，飯前或飯后服用均可。上述兩組患者的預(yù)計療程為48～96周，療程結(jié)束后進(jìn)行結(jié)果評定。

三、檢測方法

本研究指標(biāo)采用武漢派亞HCC-8622全自動生化儀(武漢欣德昇醫(yī)療器械有限公司)檢測。采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA(珠海賽樂奇生物技術(shù)有限公司)，采用ELISA法檢測ALT(上海百祥生物科技有限公司)，采用ELISA法檢測AST(上海基免實(shí)業(yè)有限公司)，采用化學(xué)氧化法檢測TBil(寧波亞太生物技術(shù)有限責(zé)任公司)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié)果

一、兩組血清HBV DNA水平變化情況

治療前，兩組血清HBV DNA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清HBV DNA水平下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者血清HBV DNA水平(lg IU/mL，±s)比較

注：與治療前比較，①P<0.05

二、兩組患者血清HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率比較

治療后第24周、48周替諾福韋組的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為53.33%、76.67%，均高于阿德福韋組的46.67%、60.00%，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后96周時，替諾福韋組的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到93.33%，顯著高于阿德福韋組73.33%(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率比較(%)

三、兩組患者治療過程中的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率比較

治療后第24周、48周替諾福韋組的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率分別為6.67%、23.33%，均高于阿德福韋組的3.33%、6.67%，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后96周時，替諾福韋組的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到43.33%，顯著高于阿德福韋組13.33%(P<0.05)，見表3。

四、兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較

治療前后兩組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil組間比較差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST、TBil較治療前均顯著降低(P<0.05)，見表4。

表3　兩組患者的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

表4　兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，①P<0.05

討論

慢性乙型肝炎是臨床常見疾病之一，其病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多，且病死率高[5]。據(jù)報道，世界上每年死于慢性乙型肝炎的患者大概有100萬之多。研究顯示[6]，慢性乙型肝炎的發(fā)生與HBV DNA有關(guān)，機(jī)體一旦感染HBV DNA病毒，加之cccDNA半衰期較長，因此很難從體內(nèi)徹底清除。然而，現(xiàn)有的抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，并不能將病毒從體內(nèi)徹底清除。目前臨床常用的抗病毒藥物單用治療效果較差，較易復(fù)發(fā)，對于高病毒載量的患者，更容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[7]。隨著核苷(酸)類似物臨床應(yīng)用的增加，使得HBV耐藥變異的復(fù)雜性也隨之增加，這一現(xiàn)象在很大程度上影響了藥物的療效。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無環(huán)核苷藥物，可經(jīng)過細(xì)胞激酶的磷酸化作用，產(chǎn)生一種活性代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽，這種活性代謝產(chǎn)物對病毒的作用最為有效[8]。然而，在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯具有耐藥性，對治療效果造成了很大影響[9]。拉米夫定較易與HBV DNA聚合酶的某一位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合從而起到抗病毒作用，但在應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)其具有耐藥性[10]。因此，單用上述藥物效果均不佳，選擇一種合適的治療方案意義重大。

拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎在臨床較為常見，但采用該方案進(jìn)行治療耐藥性也日益增多[11]，專家認(rèn)為[12]，拯救方案是換用替諾福韋、恩替卡韋與阿德福韋醋聯(lián)合、或換用干擾素。然而哪種方案更好，目前臨床尚無權(quán)威報道。替諾福韋是一種新型核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA終止DNA鏈[13]。目前普遍認(rèn)為，該藥在HBV感染的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。有專家報道[14]，替諾福韋對HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐藥患者具有良好的抗病毒作用。有學(xué)者在治療HBeAg(+)的慢性乙型肝炎單一感染者的研究中報道[15]，替諾福韋持續(xù)治療48周后，結(jié)果顯示病毒被明顯抑制；48周阿德福韋酯治療后轉(zhuǎn)為替諾福韋的治療更能夠提供顯著的病毒抑制，且72周的替諾福韋治療有很好耐受。對于替諾福韋強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)，醫(yī)學(xué)界已普遍認(rèn)可。有研究顯示[16]，對單純HBV感染者采用替諾福韋治療4年后其耐受性較好，且無耐藥發(fā)生，亦未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。本研究采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合用藥及拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合的給藥方式，結(jié)果顯示，發(fā)生阿德福韋酯耐藥后，采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合給藥及阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合治療，不同時間點(diǎn)患者的HBV DNA值均較治療前明顯降低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。經(jīng)過96周治療后，采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合給藥的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率與采用阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥方案相比明顯升高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合組HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率明顯高于阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥組(P<0.05)，與其他文獻(xiàn)報道基本一致。治療前后，不論是采用替諾福韋酯與拉米夫定聯(lián)合給藥，還是采用阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥，對肝功能指標(biāo)影響差異不大，不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且治療后兩組患者的ALT、AST、TBil較治療前均顯著降低(P均<0.05)。上述結(jié)果提示，替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合用藥耐藥風(fēng)險較小，而阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥耐藥風(fēng)險較大。

綜上所述，通過對阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合給藥治療后，確實(shí)能夠提高HBV DNA及HBeAg的轉(zhuǎn)陰率，且具有較低的耐藥風(fēng)險。由于本研究樣本量有限，后期將做進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-10-13)

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