尹天雷　朱　沛　劉天舒　程曉燕　丁正香　朱克儉

(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，長(zhǎng)沙，410006)

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丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的病證結(jié)合臨床研究

尹天雷朱沛劉天舒程曉燕丁正香朱克儉

(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，長(zhǎng)沙，410006)

摘要目的：評(píng)價(jià)丹夏脂肝方治療濕濁瘀結(jié)型非酒精性脂肪性肝病的病、證療效特點(diǎn)及其相關(guān)性，探索病證結(jié)合療效評(píng)價(jià)思路與方法。方法：采用隨機(jī)、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、雙盲觀察臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將納入受試者按完全隨機(jī)方式分為2組，分別接受丹夏脂肝方與強(qiáng)肝膠囊進(jìn)行治療，療程3個(gè)月。主要觀察指標(biāo)為病證主要癥狀、肝脾CT比值及超聲檢查、肝功能、血脂。結(jié)果：丹夏脂肝方治療濕濁瘀結(jié)型非酒精性脂肪性肝病總顯效率、總有效率分別為40.82%、62.50%，中醫(yī)證候的顯效率與有效率為51.02%、91.84%，均優(yōu)于對(duì)照藥強(qiáng)肝膠囊(P<0.05)；治療后患者中醫(yī)證候及主癥積分、肝功能、血脂均有不同程度改善(P<0.05)；治療組病、證療效以及中醫(yī)證候積分的下降與非酒精性脂肪性肝病主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化具有較好的相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論：1)丹夏脂肝方對(duì)濕濁瘀結(jié)型非酒精性脂肪性肝病有較好的改善癥狀、肝脾CT比值，肝功能及血脂作用。2)丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的病證療效以及中醫(yī)證候積分與肝脾CT比值及肝功能改善具有良好相關(guān)性。

關(guān)鍵詞丹夏脂肝方；非酒精性脂肪性肝?。慌R床研究；病證相關(guān)性

非酒精性脂肪性肝病[1-2]是指在無(wú)酒精攝入的情況下發(fā)生的肝臟脂肪(主要是三酰甘油)的異位堆積超過(guò)肝臟組織的5%，其病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性為主要病理改變。本病是一種全身性代謝紊亂綜合征，因生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變，肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病等逐漸增加，使非酒精性脂肪性肝病已成為一類全球公共健康問(wèn)題。我國(guó)發(fā)病率亦逐年上升，高達(dá)13.0%～35.5%，其中非酒精性脂肪性肝病占92.44%[3]。筆者采用隨機(jī)、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、雙盲觀察設(shè)計(jì)方案，對(duì)丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病的療效及療效指標(biāo)間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料納入觀察210例，按照完全隨機(jī)分組法分為治療組和對(duì)照組各105例。觀察過(guò)程中治療組脫落7例，對(duì)照組脫落1例。治療組完成98例中，男69例，女29例，平均年齡(43.38±9.75)歲，平均體重(79.93±10.94)kg，平均身高(167.88±7.80)cm，平均收縮壓(125.98±10.96)mmHg，平均舒張壓(80.57±6.33)mmHg，病程(3.15±3.74)年；對(duì)照組完成104例中，男80例，女24例，平均年齡(44.49±9.80)歲，平均體重(81.44±9.51)kg，平均身高(168.50±7.74)cm，平均收縮壓(123.69±15.27)mmHg，平均舒張壓(80.97±7.30)mmHg，病程(3.25±2.60)年。治療前2組在年齡、性別、體重、身高、血壓、病程等資料方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示2組病例基線分布均衡，組間可比性良好。

1.2診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病學(xué)組2010年修訂版的中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南[4]：1)無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)。2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致非酒精性脂肪性肝病的特定疾病。3)肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2濕濁瘀結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥治療寒濕困脾、濕熱蘊(yùn)脾的臨床研究指導(dǎo)原則》[5]、《中藥新藥治療脅痛的臨床研究指導(dǎo)原則·肝氣郁結(jié)證、瘀血停著證》[5]制訂：1)濕濁主癥：a.脘腹脹滿或食后腹脹；b.便溏或黏滯不暢；c.食欲不振；d.形體肥胖；e.舌苔膩。2)瘀結(jié)主癥：a.脅肋脹痛，或竄痛或脹滿不適；b.惡心噯氣；c.肝脾腫大；d.舌色紫紅或有瘀點(diǎn)、瘀斑；e.脈象濡或澀。以上濕濁、瘀結(jié)各見(jiàn)2癥及以上，即可辨證。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)1)符合非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)和B超病情分級(jí)輕、中度標(biāo)準(zhǔn)，并符合“濕濁瘀結(jié)”證診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡18歲以上，65歲以下；3)知情同意并自愿簽署相關(guān)文件。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)1)重度非酒精性脂肪性肝病，酒精、皮質(zhì)激素、藥物或毒物損傷、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、慢性心衰及妊娠所致非酒精性脂肪性肝??；2)合并病毒性肝炎、肝硬化、肝實(shí)體腫瘤，以及局灶性非酒精性脂肪性肝病不能排除再生結(jié)節(jié)、血管瘤或轉(zhuǎn)移瘤者；3)合并心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；4)妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女；5)過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。

1.4治療方法

1.4.1治療組丹夏脂肝方(處方：丹參、法半夏、柴胡、茯苓、陳皮、香附、萊菔子、山楂，由本院制劑室制成膠囊。批號(hào)20120301)5粒/次，2次/d；模擬脂肝消膠囊，5粒/次,2次/d。均飯后半小時(shí)口服。

1.4.2對(duì)照組強(qiáng)肝膠囊(石家莊東方藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，處方:茵陳、板藍(lán)根、當(dāng)歸、白芍、丹參、郁金、黃芪、黨參、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、神曲、秦艽、甘草。批號(hào)：20120502)，5粒/次,2次/d；均飯后半小時(shí)口服。2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.5療效評(píng)價(jià)

1.5.1主要觀察指標(biāo)及檢測(cè)1)相關(guān)癥狀與體征：按照癥狀與體征的重、中、輕、治療前無(wú)或治療后消失分別記6、4、2、0分。2)肝功能：ALT、AST、TB、CB、TP、A、A/G、γ-GT。3)肝、脾臟B超、CT檢查。4)血脂：TC、TG。

第1)項(xiàng)分別于服藥前1 d、服藥后第30、60天和停藥后2 d內(nèi)各詢問(wèn)診查記錄1次；其余項(xiàng)分別于服藥前1 d、停藥后3 d內(nèi)各檢測(cè)記錄1次。

1.5.2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1)非酒精性脂肪性肝病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈：臨床癥狀消失，肝腫大者肝臟回縮至正常，肝功能及血脂異常者恢復(fù)正常，B超、CT復(fù)查脂肪肝特征消失；顯效：臨床癥狀基本消失，肝腫大者肝臟回縮，右前斜徑縮短10 mm以上，肝功能異常者恢復(fù)正常，血脂異常者明顯下降(總膽固醇≥15%或三酰甘油≥30%)，脂肪肝B超、CT病情分級(jí)減少1級(jí)及以上；有效：臨床癥狀明顯改善，肝腫大者肝臟有所回縮，但右前斜徑縮短不超過(guò)10 mm，肝功能異常者復(fù)查基本正常，血脂異常者有所下降(總膽固醇≥10%或三酰甘油≥20%)；無(wú)效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

2)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。P≤0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。1)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，方差相齊者用t檢驗(yàn)，方差不齊者用校正t檢驗(yàn)(t′檢驗(yàn))。組內(nèi)用藥前后比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。2)計(jì)數(shù)及等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)(2組比較采用WILCOXON法)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。3)相關(guān)性分析采用秩相關(guān)、簡(jiǎn)單相關(guān)分析。等級(jí)資料用Spearman秩相關(guān)系數(shù)，計(jì)量資料用Pearson簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)。

2結(jié)果與分析

2.1病、證、癥療效評(píng)價(jià)

2.1.1非酒精性脂肪性肝病綜合療效治療組的治療非酒精性脂肪性肝病的顯效率為40.82%，有效率為81.63%，而對(duì)照組分別為25.00%與62.50%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.1.2證候療效評(píng)價(jià)治療后治療組與對(duì)照組有中醫(yī)癥候均有一定療效，治療組顯效率、有效率分別為51.02%、91.84%，對(duì)照組顯效率、有效率分別為38.46%、77.88%，2組間療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1　丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病綜合療效評(píng)價(jià)結(jié)果

表2　丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病濕濁瘀結(jié)證療效評(píng)價(jià)結(jié)果

2.1.3主要癥狀積分改善情況用藥后，治療組與對(duì)照組的癥狀均得到一定程度上的改善，其中治療組改善脅肋疼痛、脘腹脹滿、肝脾腫大、形體肥胖等癥作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3　丹夏脂肝方臨床試驗(yàn)病例治療前與治療后積分變化結(jié)果分析±SD)

2.2治療組主要療效觀察指標(biāo)用藥前后變化及其相關(guān)性分析

2.2.1病、證療效相關(guān)性分析見(jiàn)表4。

表4　丹夏脂肝方組病證療效相關(guān)性分析(n=98)

2.2.2治療前后中醫(yī)證候積分與肝脾CT比值變化及其相關(guān)性見(jiàn)表5。

1)中醫(yī)證候積分：治療組用藥前后比較，t=15.93，P<0.0001；與對(duì)照組組間比較：療前t=2.08，P=0.0383；療后t=-1.58，P=0.1153；差值t=3.58，P=0.0004。2)肝脾CT比值：治療組用藥前后，t=-3.42，P=0.0015；與對(duì)照組組間比較：療前t=-0.63，P=0.5331；療后t=-1.02，P=0.3133；差值t=0.50，P=0.6151。

表5　丹夏脂肝方組肝脾CT比值變化與中醫(yī)證候積分治療前后變化的相關(guān)性分析(n=98)

2.2.3治療前后肝功能指標(biāo)與中醫(yī)證候積分變化及其相關(guān)性見(jiàn)表6。

2.2.4治療前后血脂與中醫(yī)證候積分的相關(guān)性見(jiàn)表7。

表6　丹夏脂肝方組ALT與中醫(yī)證候積分治療前后變化及其相關(guān)性分析(n=98)

注：治療前后比較：1)ALT：t=5.44，P<0.0001；2)AST：t=499，P<0.0001;3)A/G：t=-0.81，P=0.4185；4)總膽紅素:t=2.18，P=0.0320；5)結(jié)合膽紅素：t=3.83，P=0.0002；6)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶：t=2.73，P=0.0075。

表7　丹夏脂肝方臨床研究TC與中醫(yī)證候積分相關(guān)性分析(n=98)

注：治療前后比較：1)血清膽固醇：t=2.43，P=0.0168；2)血清三酰甘油：t=3.20，P=0.0019。

3討論

非酒精性脂肪性肝病屬于中醫(yī)的“積聚”“痰濁”“瘀血”“脅痛”等范疇。非酒精性脂肪性肝病之發(fā)病，多由過(guò)嗜肥甘之品，內(nèi)釀濕邪痰濁，壅滯肝脾，肝脾氣機(jī)失調(diào)，血行不暢所致非酒精性脂肪性肝病之發(fā)病，故其治宜利濕降濁，疏肝化瘀，祛除肝脾壅滯之濕，疏暢經(jīng)絡(luò)郁滯之氣血，使清陽(yáng)當(dāng)升則升，濁陰當(dāng)降則降，臟腑氣機(jī)升降復(fù)常，則諸癥乃愈，丹夏脂肝方處方即遵上法擇藥組方而成。

本臨床研究表明，丹夏脂肝方治療非酒精性脂肪性肝病有較好的臨床療效，總顯效率、總有效率分別為40.82%、62.50%，中醫(yī)證候的顯效率與有效率為51.02%、91.84%，高于對(duì)照組的38.46%、77.88%(P<0.05)。用藥后中醫(yī)證候積分顯著降低(P<0.05)。病證主要癥狀經(jīng)治療后積分均有明顯下降(P<0.05)，對(duì)于脅肋脹痛、脘腹脹滿、肝脾腫大、形體肥胖等癥治療組的改善作用與對(duì)照組比較更為明顯(P<0.05)。丹夏脂肝方亦有不同程度改善非酒精性脂肪性肝病患者肝功能及血脂作用(P<0.05)，與影像學(xué)檢查結(jié)果同步。

病證結(jié)合[6]是中醫(yī)學(xué)的重要原則之一，在中醫(yī)證候規(guī)范化研究中占重要地位，探討中醫(yī)證候量化指標(biāo)與西醫(yī)疾病各項(xiàng)指標(biāo)間的相關(guān)性，即西醫(yī)疾病與中醫(yī)證候本質(zhì)上的一致性，不僅能為臨床研究和實(shí)踐中應(yīng)用中醫(yī)辨證論治基本原則和病證結(jié)合辨治臨床模式的正確性提供必要的依據(jù)，而且可為尋找確定證的物質(zhì)基礎(chǔ)及辨證客觀指標(biāo)研究提供一定思路和基礎(chǔ)。本研究療效觀察指標(biāo)間相關(guān)性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹夏脂肝方組病、證療效，中醫(yī)證候積分與非酒精性脂肪性肝病的主要影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)肝脾CT比值以及多數(shù)肝肝功能指標(biāo)的改善具有顯著相關(guān)性(P<0.05)，與血脂變化無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。提示該藥主要作用可能與改善肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性有關(guān)，而不是調(diào)整人體脂脂質(zhì)代謝，從而為丹夏脂肝方的目標(biāo)適應(yīng)病證的確定提供了依據(jù)。同時(shí)，也說(shuō)明病證結(jié)合應(yīng)用該方的必要性和重要性。

參考文獻(xiàn)

[1]Lee YH,Lee SG,Lee CJ,et al.Association between betatrophin/ANGPTL8 and non-alcoholic fatty liver disease：animal and human studies[J].Sci Rep，2016,6:24013.

[2]Ballestri S,Nascimbeni F,Romagnoli D，et al.Type 2 Diabetes in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Hepatitis C Virus Infection-Liver：The “Musketeer” in the Spotlight[J].Int J Mol Sci，2016,17(3)：E355.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].實(shí)用肝臟病雜志，2007,10(1)：1-3.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病學(xué)組.中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[S].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志，2012,4(7)：4-8.

[5]鄭筱萸.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則·中藥新藥治療寒濕困脾、濕熱蘊(yùn)脾的臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社：2002：371-374.

[6]徐璡，許朝霞，王又聞，等.基于病證結(jié)合的中醫(yī)證候規(guī)范化研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014,29(1)：14-16.

(2016-05-25收稿責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Clinical Research of Danxia Zhifang Decoction in Treating Non-alcoholic Fatty Liver Disease

Yin Tianlei,Zhu Pei,Liu Tianshu,Cheng Xiaoyan,Ding Zhengxiang,Zhu Kejian

(AffiliatedHospitalofHunanAcademyofTraditionalChineseMedicine,Changsha410006,China)

AbstractObjective:To study the curative effect of Danxia Zhifang decoction in treating non-alcoholic fatty liver disease of dampness-turbid stagnation syndrome and explore the TCM evaluation idea and treatment.Methods:Using parallell control and random double blind research by dividing the patients of non-alcoholic fatty liver disease into two groups:one takes Danxia Zhifang decoction and the other Qianggan capsule for 3 months.Then observe the main symptoms,CT ratio of liver spleen,ultrasonic examination,liver function and blood fat indexes of the two groups.Results:The total effeciency rate,total effective rate are 40.82% and 62.50% respectively and the total efficiency,total relief rate of TCM syndrome are 51.02% and 91.84% respectively in the treatment group,which are of significant difference compared to those of the control group (P<0.05).Indexes of syndrome integral,main symptoms integral,liver function and blood fat all have significant improvement after treatment (P<0.05).Obvious correlations among indexes of curative effect of disease,relief effect of syndrome,induce of syndrome integral and main efficacy evaluation were observed in the teratment group (P<0.05).Conclusion:Danxia Zhifang decoction has absolute curative effect in treating non-alcoholic fatty liver disease,and it can improve main symptoms,CT ratio of liver spleen,liver function and blood fat.In addition,there are correlations among Danxia Zhifang decoction's curative effect,TCM syndrome integral,CT ratio of liver spleen and liver function.

Key WordsDanxia Zhifang decoction; Non-alcoholic fatty liver disease; Multi-center clinical study; Correlation between disease and syndrome

基金項(xiàng)目：湖南省中醫(yī)藥科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2008035)

通信作者：朱克儉(1955.12—)，男,研究員,研究方向:內(nèi)科疑難病證辨治方法,E-mail:0731zkjo@263.net

中圖分類號(hào)：R259

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.005