武振林

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重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物治療急性心肌梗死的療效觀察

武振林

山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)，E-mail：344835140@qq.com

摘要：目的研究重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物治療急性心肌梗死的療效及安全性。方法選取我院收治的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人160例，隨機(jī)分為A組和B組，根據(jù)間接溶通指標(biāo)比較兩組病人再通率及并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果A組早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率(83.6% vs 68.0%，χ2=6.67，P=0.01)，B組早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率(69.8% vs 44.4%，χ2=14.8，P=0.00)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組早期溶栓再通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(83.64% vs 69.81%，χ2=5.36，P=0.02)；A組晚期溶栓再通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(68.0% vs 44.4%，χ2=11.28，P=0.000 7)；A組總通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.8% vs 61.3%，χ2=7.29，P=0.006)。住院期間，A組與B組比較，再發(fā)心絞痛發(fā)生率(13.8% vs 26.3%，χ2=4.88，P=0.03)、心肌梗死發(fā)生率(10.0% vs 21.3%，χ2=4.80，P=0.03)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；死亡發(fā)生率(1.3% vs 3.8%，χ2=1.28，P=0.21)、缺血性腦卒中發(fā)生率(1.3% vs 1.3%，χ2=0，P=1.00)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出院后隨訪3個(gè)月，A組與B組比較，缺血腦卒中發(fā)生率(1.3% vs 2.5%，χ2=0.42，P=0.32)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡發(fā)生率(2.5% vs 10.0%，χ2=4.80，P=0.04)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(17.5% vs 32.5%，χ2=6.00，P=0.02)、心肌梗死發(fā)生率(12.5% vs 23.8%，χ2=4.26，P=0.04)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物治療STEMI的冠脈再通率高于尿激酶，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物治療STEMI出血、心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率低于尿激酶，臨床應(yīng)用有效且安全性較高。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物；尿激酶；安全性

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是常見的心血管內(nèi)科疾病，發(fā)生原因是：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，血管內(nèi)形成血栓，導(dǎo)致血管閉塞，冠狀動(dòng)脈血供急劇中斷或減少，使梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct-realted artery，IRA)供血區(qū)持久缺血，最終導(dǎo)致心肌壞死。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是在冠脈阻塞半小時(shí)左右，由于供血不足，1 h～2 h內(nèi)部分心肌出現(xiàn)壞死，心電圖表現(xiàn)為ST段抬高。大量學(xué)者研究認(rèn)為AMI發(fā)病病理機(jī)制[1-2]：AMI病人不穩(wěn)定的粥樣斑塊破潰后，血管損傷，暴露血管內(nèi)膜下的膠原纖維，激活凝血系統(tǒng)，引起血小板聚集、黏附，最終導(dǎo)致血栓形成，使血管阻塞，冠狀動(dòng)脈供血不足，導(dǎo)致心肌缺血。由AMI的病理機(jī)制可知，盡早開通閉塞的血管，改善血管阻塞和供血不足或減少，縮小梗死范圍，改善心肌缺血缺氧，從而降低AMI病人死亡率。AMI病理機(jī)制的發(fā)展，說明了冠脈再通的重要性。目前臨床上使用的尿激酶，對纖溶系統(tǒng)影響大，容易發(fā)生出血等并發(fā)癥，且血管再通的效果并不理想，因此需要研究更安全更有效的溶栓藥物。本研究通過對比分析重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(瑞通立)與尿激酶治療AMI的治療效果，研究其療效及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年6月—2015年12月我院收治的STEMI病人160例，隨機(jī)分為A組和B組，A組80例病人采用瑞通立進(jìn)行溶栓治療，B組80例病人采用尿激酶進(jìn)行溶栓治療。所有病人均符合中國心臟病協(xié)會和美國心臟病協(xié)會或者美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)STAMT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。A組男65例，女15例，年齡23歲～77歲(57.43歲±9.78歲)；B組男67例，女13例，年齡24歲～77歲(56.62歲±8.66歲)。兩組病人性別、體重、高危因素、Killp分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會同意。

1.2方法兩組病人入院后，于溶栓治療前立即給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg嚼服，阿司匹林連續(xù)嚼服5 d～7 d后劑量改為100 mg，每天1次，連續(xù)服用1個(gè)月后，以75 mg/d口服。氯吡格雷口服300 mg，第2天開始，每天1次，每日75 mg，連續(xù)服用1個(gè)月。溶栓前，A組應(yīng)用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物18 mg溶于生理鹽水10 mL中，靜脈緩慢注射時(shí)間不少于3 min，30 min后，根據(jù)病人溶栓情況，靜脈緩慢注射18 mg重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物+生理鹽水10 mL。B組給予尿激酶15×105U+100 mL生理鹽水，30 min內(nèi)緩慢靜脈注射。溶栓后12 h，按照60 U/kg靜脈注射低分子肝素鈣，每12 h一次，持續(xù)5 d～7 d。兩組病人均常規(guī)記錄18導(dǎo)聯(lián)心電圖，吸氧、血壓監(jiān)護(hù)、鎮(zhèn)靜、止痛、血尿常規(guī)、心肌酶譜等，并根據(jù)病人病情需要給予硝酸酯類、β受體阻斷劑、他汀類降脂藥、血管緊張素抑制劑等。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組病人早期溶栓和晚期溶栓再通率；住院期間和出院后隨訪3個(gè)月主要不良心血管事件(MACE)包括死亡、再發(fā)心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中的發(fā)生率。

2結(jié)果

2.1早期溶栓和晚期溶栓的再通率A組早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率(83.6% vs 68.0%，χ2=6.67，P=0.01)，B組早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率(69.8% vs 44.4%，χ2=14.8，P=0.00)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組早期溶栓再通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(83.6% vs 69.8%，χ2=5.36，P=0.02)；A組晚期溶栓再通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(68.0% vs 44.4%，χ2=11.28，P=0.000 7)；A組總通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.8% vs 61.3%，χ2=7.29，P=0.006)。詳見表1。

表1　兩組早期溶栓和晚期溶栓的再通率比較

2.2MACE事件發(fā)生率住院期間，A組與B組比較，再發(fā)心絞痛發(fā)生率(13.8% vs 26.3%，χ2=4.88，P=0.03)、心肌梗死發(fā)生率(10.0% vs 21.3%，χ2=4.80，P=0.03)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；死亡發(fā)生率(1.3% vs 3.8%，χ2=1.28，P=0.21)、缺血性腦卒中發(fā)生率(1.3% vs 1.3%，χ2=0，P=1.00)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

出院后隨訪3個(gè)月，A組缺血性腦卒中發(fā)生率與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.3% vs 2.5%，χ2=0.42，P=0.32)。A組與B組比較，死亡發(fā)生率(2.5% vs 10.0%，χ2=4.80，P=0.04)、再發(fā)心絞痛發(fā)生率(17.5% vs 32.5%，χ2=6.00，P=0.02)、心肌梗死發(fā)生率(12.5% vs 23.8%，χ2=4.26，P=0.04)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表2　兩組住院期間MACE事件發(fā)生率比較　例(%)

表3　兩組隨訪3個(gè)月MACE事件發(fā)生率比較 　例(%)

3討論

尿激酶是一種不具有纖維蛋白選擇性的第一代溶栓藥物，作用機(jī)制為直接產(chǎn)生酶作用使纖溶酶原精氨酸-纈氨酸裂解轉(zhuǎn)換為纖溶酶，溶栓活性強(qiáng)，但是無選擇性，激活全身纖溶活性，溶栓后容易發(fā)生出血等并發(fā)癥。重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物是基因工程改造二代溶栓藥組織型纖溶酶原激活劑得到的，改造后的衍生物為缺失型突變體，保留二代溶栓藥強(qiáng)效溶栓效果，同時(shí)缺失了E區(qū)、K1區(qū)、F區(qū)3個(gè)區(qū)。二代溶栓藥組織型纖溶酶原激活劑上的3個(gè)區(qū)，使其容易與肝臟受體結(jié)合，血漿清除加快，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物缺失這3個(gè)區(qū)，其血漿半衰期明顯延長。同時(shí)，缺失K1保留K2區(qū)使得重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物與血栓親和力降低，在一處血栓發(fā)揮作用后，可以在另外一處血栓發(fā)揮作用，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物的兩個(gè)特點(diǎn)，使其溶栓效果和速度加快。溶栓藥結(jié)構(gòu)不同，臨床溶栓療效有差異。急性ST段抬高型心肌梗死在冠脈阻塞半小時(shí)左右，由于供血不足，1 h～2 h內(nèi)部分心肌出現(xiàn)壞死，心肌組織出現(xiàn)充血及水腫，壞死心肌纖維進(jìn)一步溶解被肉芽組織代替壞死累計(jì)心室壁全層。研究顯示：溶栓治療越早，梗死相關(guān)動(dòng)脈再通效果越好。GISSI-1實(shí)驗(yàn)顯示[6-7]：3 h內(nèi)、3 h～6 h、6 h～9 h、9 h～12 h死亡危險(xiǎn)度分別為0.74、0.80、0.87、1.19，標(biāo)明越早溶栓，死亡率降低程度越高。國外FTT實(shí)驗(yàn)[5]進(jìn)一步證實(shí)溶栓越早IRA再通效果越好這一結(jié)果，F(xiàn)TT實(shí)驗(yàn)顯示：溶栓延遲1 h，少挽救(1.6±0.6)條生命，且實(shí)驗(yàn)標(biāo)明，2 h內(nèi)溶栓病人死亡率低于2 h后溶栓病人。本研究結(jié)果顯示：A組早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率(83.4% vs 68.0%，χ2=6.67，P=0.01)，B組早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率(69.8% vs 44.4%，χ2=14.8，P=0.00)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組結(jié)果均標(biāo)明，早期溶栓再通率高于晚期溶栓再通率。與我國“八五”國家課題研究中早期及晚期溶栓再通率結(jié)果一致[4]。本研究顯示：A組早期溶栓再通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(83.6% vs 69.8%，χ2=5.36，P=0.02)；A組晚期溶栓再通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(68.0% vs 44.4%，χ2=11.28，P=0.000 7)；A組總通率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78.8% vs 61.3%，χ2=7.29，P=0.006)。進(jìn)一步說明，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物的溶栓再通效果由于尿激酶。與李淑娟等[2]研究結(jié)果一致。

溶栓后會出現(xiàn)血管再閉塞、出血、心力衰竭、心包積液、嚴(yán)重心律失常等并發(fā)癥，溶栓后，纖溶系統(tǒng)被激活，尿激酶屬于非選擇性的纖溶酶原激活劑，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物屬于選擇性纖溶酶原激活劑，不會引起全身纖溶系統(tǒng)激活，因此，出血的發(fā)生率較低。本研究中，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物出血發(fā)生率低于尿激酶組(15.0% vs 28.8%，χ2=5.53，P=0.03)。在出血并發(fā)癥中，A組鼻腔黏膜出血發(fā)生率低于B組(0% vs 5%，χ2=5.13，P=0.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余牙齦出血、消化道出血、腦出血、穿刺部位出血等出血并發(fā)癥的發(fā)生率與尿激酶組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組腦出血發(fā)生率與B組雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是低于B組，腦出血是比較嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，有可能導(dǎo)致病人失去生命，是評價(jià)溶栓要去安全性的重要指標(biāo)之一，本研究中腦出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本數(shù)量較少有關(guān)。

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(本文編輯郭懷印)

中圖分類號：R542.2R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.030

文章編號：1672-1349(2016)11-1272-03

(收稿日期：2016-02-26)