譚元生，田夢(mèng)影

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血管平滑肌增殖在血管重塑過程中的作用

譚元生1，田夢(mèng)影2

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長(zhǎng)沙 410007)，E-mail：852340404@qq.com；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)

摘要：血管平滑肌細(xì)胞的增殖在血管重塑過程中有著重要的地位，而近年研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子通過參與一系列的炎癥反應(yīng)在血管平滑肌細(xì)胞的增殖過程起主要作用，進(jìn)一步推動(dòng)血管重塑的發(fā)展，參與心血管重塑的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：血管重塑；血管平滑??；炎癥反應(yīng)；細(xì)胞增殖

心腦血管疾病威脅著人類健康，來自弗萊明翰心臟研究[1]的數(shù)據(jù)表明，年齡大于55歲的人群中，有90%將會(huì)罹患高血壓，因此，心血管疾病成為一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問題。心血管疾病及其并發(fā)癥的嚴(yán)重程度是以血管結(jié)構(gòu)和功能狀況的改變?yōu)榕袛嘁罁?jù)，許多基礎(chǔ)臨床研究表明，血管重塑在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。本文就血管重塑的概念，血管重塑與血管平滑肌的關(guān)系，炎癥作用于血管平滑肌的機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1血管重塑的概念

1989 年Baumbach 和Heistard[2]首次提出血管重塑(vascular remodeling)這一概念，即在高血壓的慢性過程中，腦動(dòng)脈等血管結(jié)構(gòu)出現(xiàn)重塑性改變，血管內(nèi)徑和外徑均縮小，血管壁層厚度(M)和腔徑大小(L)的比值(M/L)增加而血管壁橫切面積不變的現(xiàn)象，也稱

為狹義的重塑。1999 年Arribas 等[3]分別指出：廣義的血管重塑現(xiàn)象的概念應(yīng)有進(jìn)一步擴(kuò)展，即血管在生理過程(生長(zhǎng)發(fā)育、衰老)和病理過程(如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等)，血管結(jié)構(gòu)從一種狀態(tài)向另一種狀態(tài)的任何改變，可有管壁物質(zhì)的增減。血管重塑作為病理性改變廣泛存在于心血管疾病中，其復(fù)雜的病理過程仍值得深入研究探討。

2血管重塑與血管平滑肌的關(guān)系

研究表明[4-5]血管重塑的病理過程中，以血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖、向內(nèi)膜下遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的增殖是其中心環(huán)節(jié)，而內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損害及內(nèi)皮功能障礙可能是其發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。心血管疾病最初的病理性改變開始于血管壁壓力及結(jié)構(gòu)的改變。血流方向、速度等改變極易損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，裸露的血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激白細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，如各種生長(zhǎng)因子及炎癥因子，這些細(xì)胞因子刺激成纖維細(xì)胞的增殖，使中膜平滑肌細(xì)胞(SMCs)遷移到血管內(nèi)膜下，增生并分泌含鋅的基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及膜型基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)以及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF- p)等活性物質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能改變、血管內(nèi)皮的炎性改變以及血管的重塑。

以高血壓為例，研究顯示[6-7]，高血壓最先出現(xiàn)血管重塑改變是在血管內(nèi)流動(dòng)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等有形成分變形和變性，在各種炎癥因子的介導(dǎo)下，黏附和覆蓋于血管內(nèi)皮層上，進(jìn)而嵌頓、楔入和移行于內(nèi)膜下層。炎癥因子對(duì)于血管平滑肌細(xì)胞刺激使其處于長(zhǎng)期激活狀態(tài)而變短，VSMC間的連接發(fā)生改變，互相“滑動(dòng)”使正常數(shù)量的VSMC重新排列且順序紊亂，可由3層變?yōu)?層或多層排列。而VSMC的增殖則是決定血管反應(yīng)性和血管構(gòu)型的重要因素，其增殖是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病共同的細(xì)胞病理基礎(chǔ)。心血管疾病的危險(xiǎn)因素?fù)p傷血管內(nèi)皮功能而導(dǎo)致一些細(xì)胞因子，特別是生長(zhǎng)因子的表達(dá)，作用于VSMC膜受體，從而引起中膜膠原及彈性蛋白含量增高以及排列的紊亂，并啟動(dòng)多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞核核內(nèi)基因的表達(dá)而促使VSMC 的過分增殖。血管平滑肌的細(xì)胞外間質(zhì)變性、增厚，終致血管中層厚度(M)增加，血管腔內(nèi)徑(L)縮短，M/L 比值增大，也就是血管重塑。由此得知在血管重塑的過程中血管中膜即血管平滑肌細(xì)胞的排列結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞外間質(zhì)的變形是引起血管重塑的關(guān)鍵性改變。

3炎癥作用于血管平滑肌的機(jī)制

目前，已知多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白均可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和增殖(見表1)。

表1　與血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和增殖有關(guān)的物質(zhì)

生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白作用于相應(yīng)受體后所產(chǎn)生的效應(yīng)，可由多條胞內(nèi)信號(hào)途徑轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)并通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白基因表達(dá)而啟動(dòng)細(xì)胞增殖過程，目前研究較多的與平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)途徑[8-10]主要有以下幾條：NF-κB信號(hào)通路，JAK/STAT途徑，Src-FAK-MAPK途徑等。

增生在致炎因子、組織崩解產(chǎn)物或某些理化因子刺激下，炎癥局部的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可增生。在某些情況下局部的上皮細(xì)胞或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞也可增生。正是這種增生反應(yīng)使損傷組織得以修復(fù)。許多生長(zhǎng)因子參與刺激間質(zhì)和實(shí)質(zhì)細(xì)胞的增生，其機(jī)制與再生和修復(fù)過程相似。

綜上所述，心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與血管重塑有著密切的聯(lián)系。其中血管平滑肌細(xì)胞的增殖異常在血管重塑的發(fā)生發(fā)展過程中占有重要的地位，所以弄清血管重塑早期血管平滑肌增殖的病理機(jī)制，對(duì)于延緩血管重塑，抑制血管平滑肌細(xì)胞的異常增生對(duì)于心血管疾病的早期防治具有非常重要的意義。為臨床治療提供了新的思路和途徑，從而達(dá)到治愈疾病的目的。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gohlke P，Lamberty V.Vascular remodeling in systemichy pretension[J].Am J Cardiol，1993，71(17)：2E-7E.

[2]Baumbach GL，Heistard DD.Remodeling of cerebral arterioles in chronmic hypertension[J].Hypertension，1989，13(6)：968-972.

[3]Arribas SM，Costa R，Salomone S，et al.Functional reduction and associated cellular rearrangement in SHRSP rat basilar arteries are affected by saltload and calciuman tagonist treatment [J].Cereb Blood Flow Metab，1999，19：517-527.

[4]李虹，白小涓.血管緊張素Ⅱ體外誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老的機(jī)制研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007，17(1)：151-155.

[5]崔美芝，劉浩，李春艷.衰老動(dòng)物模型的建立及評(píng)價(jià)[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(2)：118-121.

[6]蘇誠(chéng)堅(jiān).高血壓血管重塑發(fā)病機(jī)理及治療對(duì)策[J].廣東醫(yī)學(xué)，1999，20(7)：485.

[7]Heagerty AM，Aalkjer C，Bund SJ，et al.Small artery structure in hypertension：dual processes of remodeling and growth[J].Hypertension，1993，21(4)：391.

[8]Guo F.STAT4 and the proliferation of artery smooth muscle cell in atherosclerosis[J].Exp Mol Pathol，2006，81(1)：15-22.

[9]Son DJ，Ha SJ，Song HS，et al.Melittin inhibits vascular smooth muscle cell proliferation through induction of apoptosis via suppression of nuclear factor-kappaB and Akt activation and enhancement of apoptotic protein expression[J].J Pharmacol Exp Ther，2006，317(2)：627-634.

[10]Jacob T，Ascher E，Alapat D，et al.Activation of p38MAPK signaling cascade in a VSMC injury model：role of p38MAPK inhibitors in limiting VSMC proliferation[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2005，29(5)：470-478.

(本文編輯郭懷印)

基金項(xiàng)目：湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技計(jì)劃重點(diǎn)基金項(xiàng)目(No.2013SK2025)；湖南省科技廳項(xiàng)目(No.2014SK305)；湖南省中醫(yī)藥管理局科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(No.201314)；湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物研究省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地開放基金項(xiàng)目(No.ZYFT201407)

中圖分類號(hào)：R329.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.016

文章編號(hào)：1672-1349(2016)11-1233-03

(收稿日期：2015-12-03)