杜亞康
(河南省三門峽市中醫(yī)院,河南 三門峽 472000)
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黃芪桂枝五物湯加味聯(lián)合尿激酶治療急診急性心肌梗死效果觀察
杜亞康
(河南省三門峽市中醫(yī)院,河南 三門峽 472000)
[摘要]目的探討黃芪桂枝五物湯加味聯(lián)合尿激酶在急診急性心肌梗死患者溶栓治療中的抗過氧化損傷作用。方法將70例急診急性心肌梗死患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各35例。對(duì)照組采用尿激酶溶栓治療,觀察組在此基礎(chǔ)上采用黃芪桂枝五物湯加味治療。對(duì)比2組心肌氧化應(yīng)激變化及不良反應(yīng)情況。結(jié)果2組治療后中醫(yī)癥候積分均顯著降低(P均<0.05),且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05);2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組t0時(shí)刻SOD、GSH、MDA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);t1-3時(shí)刻SOD、GSH水平比t0時(shí)刻顯著降低,而MDA比t0時(shí)刻顯著上升;觀察組t1—3時(shí)刻SOD、GSH水平均較對(duì)照組顯著升高(P均<0.05),而t1—3時(shí)刻MDA水平均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05);治療后2組心功能指標(biāo)均明顯改善(P均<0.05),且觀察組改善幅度更顯著(P<0.05);觀察組心血管不良事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05),2組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論黃芪桂枝五物湯加味聯(lián)合尿激酶在急診急性心肌梗死患者溶栓治療中能夠顯著降低氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平,降低過氧化損傷程度,增強(qiáng)治療效果,改善心功能和中醫(yī)癥候,減少心血管不良事件發(fā)生。
[關(guān)鍵詞]黃芪桂枝五物湯;尿激酶;急性心肌梗死;溶栓治療;抗過氧化損傷
急性心肌梗死是最嚴(yán)重的心臟疾病,具有起病急驟、進(jìn)展迅速、預(yù)后極差等臨床特征,給患者的生命帶來嚴(yán)重威脅。溶栓療法是治療急診急性心肌梗死患者的常用方法,可以促使梗塞血管早期、充分再開通[1]。尿激酶是靜脈溶栓治療中的常用藥物,但是在尿激酶溶栓治療過程中,可能發(fā)生出血、再灌注性心律失常、一過性低血壓等疾病,其中再灌注性心律失常是常見并發(fā)癥,由氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷引發(fā)[2]。中醫(yī)認(rèn)為,急性心肌梗死為胸痹心痛急危重癥,常因陽氣不足、年老體衰、七情內(nèi)傷、過食肥甘、氣滯血瘀、痰濁化生、血脈凝滯、寒邪侵襲等引發(fā),嚴(yán)重者導(dǎo)致心脈突然閉塞、中斷氣血運(yùn)行,乃“本虛標(biāo)實(shí)”所致,故而急性期治療應(yīng)以標(biāo)實(shí)為主。以往研究表明[3],在尿激酶靜脈溶栓治療中聯(lián)合中藥治療效果顯著。筆者觀察了黃芪桂枝五物湯加味治療在急診急性心肌梗死患者尿激酶溶栓治療中的療效和作用機(jī)制,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。
1臨床資料
1.1一般資料選取我院2013年3月—2015年3月收治的70例急診急性心肌梗死患者,西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)于2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死的診斷與治療指南》[4]以及ACC/AHA 2007年和ESC 2008年相關(guān)指南:①劇烈胸痛,且持續(xù)時(shí)間超過30 min,含服硝酸甘油(NTG)無緩解;②體表心電圖顯示相鄰至少2個(gè)導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高超過0.1 mV;③心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白以及心肌特異肌鈣蛋白升高水平≥正常高值的2倍(同時(shí)符合前兩項(xiàng)即刻確診,以免因等到心肌損傷標(biāo)志物結(jié)果而延誤治療時(shí)機(jī))。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《胸痹心厥(冠心病心肌梗塞)急癥診療規(guī)范》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),①主癥:胸悶胸痛,且無緩解;②次癥:喘促、心悸、自汗、頭暈、氣短、乏力、舌淡暗、苔白膩、不能平臥、脈細(xì)澀或無力。同時(shí)符合主癥和次癥中的4項(xiàng)即可確診?;颊呔诎l(fā)病后12 h內(nèi)入院接受治療;年齡30~75歲;無溶栓治療禁忌證。排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病或精神系統(tǒng)疾病者;合并嚴(yán)重創(chuàng)傷、心臟機(jī)械并發(fā)癥者;存在抗凝治療禁忌證如糖尿病視網(wǎng)膜病變、活動(dòng)性潰瘍或出血、嚴(yán)重貧血者;同時(shí)參與其他研究實(shí)驗(yàn)者;合并有感染、創(chuàng)傷、慢性炎癥或妊娠及哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組:對(duì)照組男20例,女15例;年齡42~75(58.67±6.79)歲;發(fā)病到接受溶栓治療時(shí)間(2.54±0.37)h;合并高血壓12例、糖尿病16例、高脂血癥8例。觀察組男19例,女16例;年齡42~75(58.59±6.68)歲;發(fā)病到接受溶栓治療時(shí)間(2.49±0.39)h;合并高血壓15例、糖尿病13例、高血脂癥10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且所有受試者均簽署同意書。
1.2治療方法入院后均立即進(jìn)行18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查,并給予止痛、吸氧及鎮(zhèn)靜等基礎(chǔ)治療,行免疫十項(xiàng)、凝血功能、血常規(guī)、心肌酶、血糖、腎功能、心肌損傷標(biāo)志物、血漿腦鈉肽檢查,給予拜阿司匹靈(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,規(guī)格:0.5 g,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)300 mg、阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格:20 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)40 mg、氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司,規(guī)格:75 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410)600 mg口服,同時(shí)給予硝酸類藥物靜脈滴注。所有患者均按照《急性ST段抬高型心肌梗死的診斷與治療指南》采用靜脈溶栓治療(本地區(qū)尚無條件常規(guī)開展急診冠脈介入治療):注射用尿激酶(煙臺(tái)北方制藥有限公司,規(guī)格:50萬IU,國(guó)藥準(zhǔn)字H20044848)150萬IU融入100 mL生理鹽水,30 min內(nèi)滴注完畢,溶栓結(jié)束后12 h皮下注射低分子肝素鈉(德國(guó)安萬特制藥有限公司,規(guī)格:60 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字X20000392)5 000 IU,每12 h 1次,連續(xù)使用5 d,并給予拜阿司匹靈100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d、氯吡格雷75 mg/d,持續(xù)治療14 d。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上給予黃芪桂枝五物湯加味治療,組方:黃芪30 g、白芍15 g、當(dāng)歸15 g、丹參15 g、川芎15 g、延胡索15 g、桂枝12 g、炒白術(shù)12 g、人參9 g、薤白9 g、黃連9 g、瓜蔞9 g、三七6 g、生姜6 g、大棗6 g,水煎至300 mL,早晚各服150 mL,持續(xù)治療14 d后觀察治療效果。
1.3觀察指標(biāo)
1.3.1心功能指標(biāo)所有患者均于治療前和治療14 d后行超聲心電圖檢查,采用彩色超聲診斷儀(型號(hào)iE33,購(gòu)自美國(guó)飛利浦公司),探頭選用S5-1,頻率設(shè)置為1.7~3.4 MHz,在胸骨左緣第3和4肋間進(jìn)行左室長(zhǎng)軸切面掃描,測(cè)定3個(gè)連續(xù)的心動(dòng)周期下的左室舒張末內(nèi)徑(LVDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD),計(jì)算平均值,并測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。
1.3.2氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)治療后即刻(t0)、2 h后(t1)、4 h后(t2)、6 h后(t3)氧化應(yīng)激指標(biāo)水平,包括超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)及丙二醛(MDA),分別采用對(duì)應(yīng)試劑盒(均由南京建成生物研究所提供)按照具體操作步驟在無菌規(guī)范條件下完成檢測(cè)。
1.3.3臨床療效依據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試用版)[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。顯效:體征和癥狀均明顯改善,且中醫(yī)癥候積分減少超過70%;有效:體征和癥狀均有所好轉(zhuǎn),且中醫(yī)癥候積分減少30%~70%;無效:體征和癥狀均無好轉(zhuǎn)跡象,中醫(yī)癥候積分減少0~30%;加重:體征和癥狀均呈現(xiàn)加重趨勢(shì),中醫(yī)癥候積分未減少。其中中醫(yī)癥候積分包括胸悶、胸痛、心悸、喘促、氣短、乏力等癥狀,均按照0~6分制進(jìn)行評(píng)定,各項(xiàng)得分總和即為中醫(yī)癥候積分,分值越高表示病情越嚴(yán)重??傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.3.4心血管不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況心血管不良事件指從靜脈溶栓后即刻至3個(gè)月間發(fā)生的心血管性死亡、胸痛、靶血管重建、心力衰竭、腦卒中、再次心肌梗死等。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料均用卡方(2)檢驗(yàn),用例(%)表示,等級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料用t檢驗(yàn),用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.12組治療前后心功能指標(biāo)比較治療前2組心功能指標(biāo)LVDD、LVESD和LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),治療后2組LVDD和LVESD均明顯降低(P均<0.05),而LVEF均顯著升高(P均<0.05),且治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。
表1 2組治療前后心功能指標(biāo)比較±s)
2.22組各時(shí)刻氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較2組t0時(shí)刻SOD、GSH、MDA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);t1—3時(shí)刻SOD、GSH水平比t0時(shí)刻顯著降低,而MDA比t0時(shí)刻顯著上升;觀察組t1—3時(shí)刻SOD、GSH水平均較對(duì)照組顯著升高(P均<0.05),而t1—3時(shí)刻MDA水平均較對(duì)照組顯著降低(P均<0.05)。見表2。
表2 2組各時(shí)刻氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較
組別nMDA/(mmol/L)t0t1t2t3觀察組359.36±2.0612.48±3.01①④17.96±4.17①②④21.34±4.75①②③④對(duì)照組359.33±2.1218.32±3.15①30.98±4.54①②46.33±5.86①②③
注:①與t0時(shí)刻比較,P<0.05;②和t1時(shí)刻比較,P<0.05;③和t2時(shí)刻比較,P<0.05;④與對(duì)照組比較,P<0.05。
2.32組治療效果比較觀察組和對(duì)照組治療前中醫(yī)癥候積分分別為(30.26±3.18)分和(32.15±3.15)分,治療后分別為(10.82±1.09)分和(15.67±1.26)分,2組治療后積分均明顯低于治療前(P均<0.05),且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 2組治療效果比較 例(%)
2.42組心血管不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組僅有1例發(fā)生出血,對(duì)照組有1例出血,2例過敏,均經(jīng)對(duì)癥處理后消失,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.86%和8.57%,2組比較無明顯差異(P>0.05);觀察組心血管不良事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。
3討論
急性心肌梗死主要是在冠脈病變的基礎(chǔ)上,造成斑塊破裂和局部血栓形成,或冠狀動(dòng)脈發(fā)生急性閉塞,血供中斷或急劇減少,從而引起局部發(fā)生缺血、缺氧性損傷,導(dǎo)致心肌壞死[7]。該病臨床特點(diǎn)主要有發(fā)病迅速、病情發(fā)展迅速、且較為嚴(yán)重,病死率較高,好發(fā)于中老年人群。患者心肌受損導(dǎo)致收縮功能減弱,常出現(xiàn)不同程度血壓降低,嚴(yán)重者甚至發(fā)生心源性休克。病發(fā)后,患者胃腸蠕動(dòng)減慢,常發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭等并發(fā)癥,且病情恢復(fù)緩慢,嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為急性心肌梗死屬“胸痹真心痛”范疇,《素問·藏氣法時(shí)論》中有語“寒氣入經(jīng)而稽遲,泣而不行”“故卒然而痛”,可知胸痹真心痛中醫(yī)病機(jī)乃正氣虧虛、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、寒邪侵襲,導(dǎo)致痰濁、氣滯血瘀、寒凝痹阻心脈,嚴(yán)重者疼痛劇烈,常呈壓榨樣絞痛,或伴有呼吸不暢、心悸氣短、驚恐不安、冷汗自出、面色蒼白等癥?,F(xiàn)代眾多醫(yī)家認(rèn)為[8],胸痹真心痛病機(jī)以氣滯血瘀日久,氣機(jī)驟閉、蘊(yùn)毒腐肉為主,故而邪滯較甚、正虛較重。氣血中斷運(yùn)行,可知心胸猝然大痛,故而胸痹真心痛總的病機(jī)乃本虛標(biāo)實(shí),急性發(fā)作期則以標(biāo)實(shí)為主,乃再灌注損傷之責(zé)。本虛者,先天稟賦不足、年邁體弱,或傷于情志,則血?dú)獠蛔悖粯?biāo)實(shí)者,膏粱厚味、情志刺激,或寒邪侵襲,則氣滯血瘀、絡(luò)脈痹阻、痰瘀互結(jié)。
表4 2組心血管不良事件發(fā)生率比較 例(%)
溶栓治療是急診急性心肌梗死最常用、也最有效的治療手段,溶栓療法依據(jù)給藥途徑可分為靜脈內(nèi)溶栓和冠脈內(nèi)溶栓兩種[9]。其中冠脈內(nèi)容栓成功率為68%~89%,但是由于需要經(jīng)冠狀動(dòng)脈插管,可能會(huì)延誤病機(jī)。靜脈溶栓治療應(yīng)用范圍更為廣泛,成功率為50%~90%,不需要插管治療,可以保證在最短的時(shí)間內(nèi)將溶栓藥物由靜脈注入,以保證迅速控制病情。尿激酶是常用的靜脈溶栓治療藥物,通過將血液中的纖維素及纖維素原溶解,從而促使冠脈再通,保證心肌重新得到充足的灌注,進(jìn)而降低大面積心肌壞死發(fā)生率,改善預(yù)后。有學(xué)者指出[10],在急性心肌梗死發(fā)病和溶栓治療過程中,氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)起到重要作用。其中氧化應(yīng)激是指患者機(jī)體內(nèi)氧化作用和抗氧化作用失去平衡,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。氧自由基在氧化應(yīng)激過程中起著不可替代的介導(dǎo)作用,由于活性氧族的生物學(xué)活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過抗氧化系統(tǒng),導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過氧化損傷。其中SOD是清除自由基的重要物質(zhì),具有特殊的生理活性,能夠消除機(jī)體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì),可減輕因因氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞損傷,還可修復(fù)受損細(xì)胞。GSH是一種重要的抗氧化損傷物質(zhì),可以維持細(xì)胞原有狀態(tài),尤其對(duì)氧化應(yīng)激具有顯著的拮抗作用。MDA是脂類物質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物,主要由機(jī)體內(nèi)過多的不飽和脂肪酸和氧自由基反應(yīng)產(chǎn)生,該因子水平不僅能夠反應(yīng)氧自由基生成狀態(tài),還可指示機(jī)體過氧化反應(yīng)程度。故而,在急診急性心肌梗死患者尿激酶靜脈溶栓治療過程中,SOD和GSH水平由于發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)而明顯升高,而MDA水平顯著降低。為了緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),減輕心肌細(xì)胞再灌注損傷程度,有學(xué)者提出[11],在尿激酶靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上采用中藥治療效果顯著。
胸痹真心痛損傷責(zé)于本虛標(biāo)實(shí),乃體虛重病、正氣得耗、脈絡(luò)損傷、營(yíng)衛(wèi)不和、氣滯血瘀、胸陽不展所致。故治以扶正祛邪、益氣活血、溫經(jīng)通痹、化痰瀉毒。黃芪桂枝五物湯以黃芪、桂枝、生姜、大棗、芍藥為方,具有益氣溫經(jīng)、充足營(yíng)衛(wèi)、和血通痹之良效。以此為基礎(chǔ),加用當(dāng)歸、丹參、川芎、三七、人參、薤白、炒白術(shù)、黃連、延胡索、瓜蔞等,以化痰瀉毒、益氣活血;方中黃芪為君藥,補(bǔ)氣營(yíng)衛(wèi)、甘溫益氣;桂枝和白芍共為臣藥,可養(yǎng)血和營(yíng)、助陽化氣、通痹溫經(jīng);當(dāng)歸、丹參、川芎、延胡索、三七共為佐藥,潤(rùn)腸通便、活血通絡(luò)、養(yǎng)血益氣;生姜疏散風(fēng)邪,大棗益氣養(yǎng)血,二者合用,又能充足營(yíng)衛(wèi),以助黃芪、芍藥、桂枝之功;瓜蔞、薤白化痰泄?jié)?、通瘀和血;人參養(yǎng)心益氣,黃連清熱解毒,諸藥合用,自無瘀滯耳?,F(xiàn)代藥理研究證實(shí)[12],黃芪中含有大量的黃芪多糖,可對(duì)粒細(xì)胞的趨化作用起到全程抑制作用,以減輕和微血管內(nèi)皮黏附后造成炎性介質(zhì)大量釋放,從而導(dǎo)致內(nèi)皮嚴(yán)重?fù)p傷;桂枝能夠降低心肌缺血再灌注治療中室顫發(fā)生率,恢復(fù)自主心律,改善心臟功能;白芍可擴(kuò)張冠脈血管;生姜可減少過氧化物形成,降低氧化應(yīng)激損傷,還可強(qiáng)烈抑制血小板聚集,防止血栓形成。由此可知,黃芪桂枝五物湯加味治療既可抗過氧化損傷,保護(hù)心肌細(xì)胞,又可改善微循環(huán),提高有效灌流量,改善心臟功能,從而改善急性心肌梗死尿激酶溶栓治療患者的預(yù)后效果,促進(jìn)快速恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組中醫(yī)癥候積分較對(duì)照組顯著降低,且心功能指標(biāo)及術(shù)后2 h、4 h、6 h各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)均較對(duì)照組顯著改善,心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組。表明黃芪桂枝五物湯加味治療在急診急性心肌梗死患者尿激酶溶栓治療中效果顯著,不僅可以減輕過過氧化損傷程度,還可增強(qiáng)治療效果、降低心血管不良事件發(fā)生率,改善心臟功能,且無明顯不良反應(yīng),具有推廣應(yīng)用價(jià)值。
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Observation of effect of Huangqi-Guizhi-Wuwu decoction combined with urokinase on emergency acute myocardial infarction
DU Yakang
(Sanmenxia Hospital of Traditional Chinese Medicine, Sanmenxia 472000, Henan, China)
Abstract:Objective It is to explore the anti-peroxidation of Huangqi-Guizhi-Wuwu decoction combined with urokinase in the thrombolytic therapy for emergency acute myocardial infarction(AMI). Methods 70 patients with emergency AMI were randomly divided into observation group and control group by random number table method, each group had 35 cases. The control group was treated with thrombolytic therapy with urokinase, the observation group was added with Huangqi-Guizhi-Wuwu decoction on the basis of treatment in control group. The changes of oxidative stress of myocardium and side effects were compared between the two groups. Results The Chinese medical syndrome scores all significant decreased in both groups after treatment (P<0.05), and the decrease in observation group was more significant (P<0.05). There was no significant difference in total effective rate between the two groups (P>0.05). There was no significant difference in SOD, GSH, MDA at t0 between the two groups (P>0.05), The levels of SOD and GSH at t1-3were lower while MDA was higher than that at t0 in both groups (P<0.05). The levels of SOD and GSH at t1-3were higher while MDA was lower in observation group than that in control group (P<0.05). The cardiac function indexes were improved significantly after treatment in both groups (P<0.05), and the improvements were better in observation group (P<0.05). The occurrence rates of cardiac side events in observation group was lower than that in control group (P<0.05), but there was no significant difference in other side effect between the two groups(P>0.05). Conclusion Huangqi-Guizhi-Wuwu decoction combined with urokinase could significantly decrease the levels of oxidative stress indexes, relieve peroxidation injury, improve curative effect and cardiac function, Chinese medical syndrome, decrease side effects in the thrombolytic therapy for emergency AMI.
Key words:Huangqi-Guizhi-Wuwu decoction; urokinase; acute myocardial infraction; thrombolytic therapy; anti-peroxidation injury
[作者簡(jiǎn)介]杜亞康,男,副主任醫(yī)師,主要從事心內(nèi)科臨床工作。
doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.19.008
[中圖分類號(hào)]R541.4
[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A
[文章編號(hào)]1008-8849(2016)19-2075-04
[收稿日期]2015-11-25