張丁兮，王經(jīng)泉，范　剛，曾　利，張　梅

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不同時期妊娠甲狀腺功能減退癥孕婦左甲狀腺素鈉治療達標劑量觀察

張丁兮，王經(jīng)泉，范剛，曾利，張梅

四川省巴中市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 巴中 636000

[摘要]目的探討不同時期妊娠甲狀腺功能減退癥(HT)孕婦采用左甲狀腺素鈉(L-T4)治療的達標劑量及治療效果。方法選擇2013年1月至2014年12月來我院進行圍產(chǎn)期保健的不同孕期的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥孕婦120例，根據(jù)患者使用L-T4治療劑量的不同，分為A組和B組，每組60例。比較兩組患者妊娠12、27、36周的妊娠期甲狀腺素變化、L-T4飽和劑量達標情況和妊娠結(jié)局情況。結(jié)果妊娠12周時，兩組TSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。妊娠27、36周時，兩組TSH水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。妊娠12、27、36周時,兩組治療后妊娠各期TSH水平均達到治療目標。兩組患者妊娠12、27、36周時,L-T4達到飽和劑量例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。妊娠12、27、36周時，兩組患者L-T4飽和劑量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論對于妊娠期HT患者的治療需正確引導，及時監(jiān)測，調(diào)整劑量，根據(jù)患者妊娠不同時期的自身需求進行治療，可獲得較好的臨床效果，且妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞]妊娠；甲狀腺功能減退癥；左甲狀腺素鈉

0引言

妊娠合并甲狀腺功能減退癥(Hypothyroidism，HT)是常見的妊娠期甲狀腺功能異常之一，發(fā)病率約為2%～3%[1]。在妊娠期給此類患者足量的甲狀腺素治療，可有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床和臨床HT孕婦甲狀腺素的需求量隨妊娠時間的增長逐漸增加[2]，不同妊娠期的HT患者甲狀腺素的需求量不同，因此，對不同妊娠期患者的甲狀腺功能進行監(jiān)測，選擇合適的治療藥物及治療劑量具有重要意義。左甲狀腺素鈉(Levothyroxine，L-T4)是人工合成的甲狀腺素純T4制劑，主要用于HT的替代治療[3]，本文通過比較不同妊娠期HT患者采用左甲狀腺素鈉治療的劑量，分析了其達標劑量，現(xiàn)報道如下。

1資料方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年12月來我院進行圍產(chǎn)期保健的不同孕期的原發(fā)性HT孕婦120例，孕婦年齡24～38歲，平均(28.37±4.28)歲，均為單胎，孕周為11～38周。所有患者知情同意，患者的診斷標準參考美國甲狀腺協(xié)會和中國甲狀腺疾病診治指南[4]。納入標準：妊娠前已確診為HT，均已進行L-T4治療，促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)<2.5 mIU/L 3個月以上，游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，F(xiàn)T3)和/或游離甲狀腺素(Free thyroxine，F(xiàn)T4) 降低，均完成整個妊娠周期觀察，且足月分娩。排除標準：依從性較差者，未按醫(yī)囑規(guī)律治療者；甲狀腺功能亢進治愈后HT者；繼發(fā)性HT；有甲狀腺手術(shù)史者；心、腦腎等器質(zhì)性病變者。兩組患者年齡、妊娠時間、妊娠前TSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法根據(jù)患者使用左甲狀腺素片的不同治療劑量，分為2組，每組60例。A組患者的初始劑量為25～125 μg，加原劑量的1/3，平均劑量為(62.89±2.27) μg；B組的初始劑量為12.5～50 μg。復查2組患者甲狀腺功能，根據(jù)TSH水平調(diào)整治療左甲狀腺素片的劑量。同時，密切監(jiān)測患者的病情變化及治療效果情況，指導患者飲食，每日記錄脈搏和胎動計數(shù)，定期監(jiān)測胎兒的發(fā)育情況。比較妊娠12、27、36周患者的TSH水平、L-T4飽和劑量達標情況及妊娠不良結(jié)局情況。

1.3治療目標[4]給予所有患者口服左甲狀腺素鈉(優(yōu)甲樂，L-T4)替代治療，每2～4周進行甲狀腺功能各指標監(jiān)測(羅氏全自動電化學發(fā)光儀)，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整L-T4使用劑量，使TSH 水平達標。TSH的治療目標：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。

1.4觀察指標觀察和記錄妊娠前及妊娠12、20、28、36周5個觀察周期的TSH值和L-T4劑量。觀察兩組L-T4達到飽和劑量(即妊娠期最大劑量)的妊娠周數(shù)和例數(shù)，計算各組L-T4飽和劑量。自妊娠12周起，計算不同周期L-T4總增加劑量和百分比。

2結(jié)果

2.1兩組妊娠各期TSH水平比較治療前、妊娠12周，兩組TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。妊娠27、36周，A組TSH水平低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前與妊娠12、27、36周，組內(nèi)TSH比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后兩組妊娠各期TSH水平均達到治療目標。見表1。

2.2兩組L-T4飽和劑量的達標情況比較妊娠12、27、36周時，A組、B組患者L-T4達到飽和劑量的例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者在妊娠28周時，L-T4達到飽和劑量的例數(shù)均達到80%以上，B組為93.33%，A組為80%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.968，P<0.05)。妊娠12、27、36周時，A組的L-T4飽和劑量低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1　兩組妊娠各期TSH水平比較(mIU/L)

表2　兩組L-T4飽和劑量的達標情況比較

2.3兩組妊娠不良結(jié)局比較A組出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局4例(流產(chǎn)2例，早產(chǎn)1例，先兆子疒間1例)，發(fā)生率為6.67%；B組出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局1例(流產(chǎn)1例)，發(fā)生率為1.67%。兩組不良結(jié)局發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.938，P<0.05)。

3討論

妊娠期孕婦發(fā)生HT可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒生長遲緩、胎兒畸形、死產(chǎn)，圍產(chǎn)兒的發(fā)病率和病死率明顯增加[5-7]，研究發(fā)現(xiàn)，即使妊娠婦女的甲減是輕微或無癥狀的，胎兒的神經(jīng)發(fā)育也可以受到損傷，其后代學習能力下降[8]。在妊娠期間及時給予患者足量甲狀腺素治療，可有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[9]。2011年，美國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷與治療指南》中已明確指出，妊娠HT可以采用優(yōu)甲樂治療，可明顯改善妊娠并發(fā)癥和妊娠結(jié)局，但我國的臨床觀察中尚缺少對HT患者妊娠各期甲狀腺素變化及L-T4飽和劑量達標的臨床使用方法的研究。

胎兒甲狀腺自妊娠第12周開始攝取碘并合成甲狀腺激素，但此期胎兒發(fā)育需要的甲狀腺激素仍然主要從母體攝取[10]，此時母體甲狀腺功能正常，可提供足夠量的甲狀腺激素，后者通過胎盤進入胎兒體內(nèi)；妊娠中期TSH調(diào)控甲狀腺功能的建立，特別是在妊娠20周后甲狀腺功能完全建立[11]，此時，胎兒血清TSH、T、TBG、FT的水平明顯增加，由此開始至妊娠末期，母體體重迅速增加致甲狀腺激素的需求量進一步增加，且胎兒在妊娠36周時，TSH可達到成人水平[12]。研究顯示，血清TSH的正常上限在妊娠早期為2.3 mIU/L，在妊娠中、晚期為3.1～3.5 mIU/L[13]。本研究表明，采用不同劑量的左甲狀腺素片治療后，兩組患者TSH均可達到上述水平，且患者在妊娠12、27、36周時，TSH水平均升高。妊娠12周后，即妊娠中晚期，兩組TSH升高水平差異有統(tǒng)計學意義，但兩組妊娠各期治療后，TSH水平均可保持在治療目標范圍內(nèi)，這可能與妊娠早期時癥狀較輕、L-T4需求量相對較小有關(guān)，而且妊娠12周后，母體所需的甲狀腺激素逐漸增多，通過監(jiān)測患者自身的水平，可更準確地知曉患者所需甲狀腺素的量，故針對不同個體的治療效果較采用單一劑量效果好。本研究中，B組妊娠早期、中期L-T4增加的百分率高于A組，且妊娠12、27、36周時，B組的L-T4飽和劑量高于A組，提示妊娠期HT患者的L-T4使用劑量需隨妊娠周齡的增長而逐漸增加才能達到飽和劑量，這與特殊時期患者的特殊代謝情況有關(guān)。在碘充足的條件下，L-T4是治療妊娠期HT的主要方法，妊娠期間由于血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)水平升高，妊娠期母體血容量的增加以及胎盤對母體L-T4的轉(zhuǎn)運和代謝，使妊娠期甲減婦女的治療劑量較非妊娠期婦女明顯增加(通常需要增加30%以上)，總之，需要根據(jù)患者不同時期自身的血清TSH水平，對L-T4的治療劑量進行及時調(diào)整，使之在各個妊娠時期達到飽和劑量才能獲得理想的治療效果。

本研究結(jié)果表明，只有滿足孕婦生理所需的甲狀腺激素需求，才能降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。另外，妊娠期甲減的不適當治療，可以選擇性地影響后代的認知功能，這主要與甲狀腺激素水平不足出現(xiàn)的時間和嚴重程度有關(guān)[14]。同時，妊娠期間治療效果不理想的甲減婦女(即血清TSH水平5～7 mIU/L)，其后代在5歲時總體智力水平下降，與妊娠晚期的血清TSH水平呈顯著負相關(guān)[15]，這可能因為甲狀腺激素是胎兒腦神經(jīng)發(fā)育的必需激素有關(guān)，因此，還需要臨床更長期、更大規(guī)模的追蹤調(diào)查。

總之，對于妊娠期HT患者的治療需正確引導、及時監(jiān)測和調(diào)整劑量，根據(jù)患者妊娠不同時期的自身需求進行治療，可獲得較好的臨床效果，減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率。

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Study on levothyroxine substitutive therapy for women with hypothyroidism during different periods of pregnancy

ZHANG Ding-xi,WANG Jing-quan,FAN Gang,ZENG Li,ZHANG Mei

(Department of Gynecology and Obstetrics,Bazhong Central Hospital,Bazhong 636000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the standard dose and effects of levothyroxine (L-T4) substitutive therapy for women with hypothyroidism during different periods of pregnancy.MethodsTotally 120 women with hypothyroidism during different periods from January 2013 to December 2014 were divided into group A and group B.The changes in TSH,standard situation of L-T4 saturated dose and pregnancy outcomes between the two groups were compared at 12th,27th and 36th weeks of pregnancy.ResultsThere was no significant difference in TSH between the two groups at 12th week of pregnancy (P>0.05),and the levels of TSH at 27th and 36th of pregnancy in group A were lower than those of group B (P<0.05).All the patients reached the definitive therapeutic dosage at 12th,27th and 36th week of pregnancy,and no significant difference was found in the number of patients whose dose was saturated between the two groups (P>0.05),while there were significant differences in saturated dose (P<0.05).ConclusionPregnant hypothyroidism women should be treated individually,the therapy should be guided correctly and monitored timely,and the dose should be adjusted to achieve good clinical efficacy with low incidence of adverse pregnant outcome.

Key words：Pregnancy;Hypothyroidism;Levothyroxine

收稿日期：2015-10-12

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606021