劉懷鄂，游 晶，洪 敏，張艷梅，張 祿，陸麗蓉，張茹薏，丁 潔

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·論著·

輔助性T淋巴細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞平衡在乙型肝炎病毒感染相關(guān)肝纖維化進(jìn)展過程中的作用研究

劉懷鄂，游 晶，洪 敏，張艷梅，張 祿，陸麗蓉，張茹薏，丁 潔

650032云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科(劉懷鄂，游晶，張艷梅，張祿，陸麗蓉，張茹薏，丁潔)，腫瘤治療中心(洪敏)

【摘要】目的探討輔助性T淋巴細(xì)胞17(Th17)/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)平衡在乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)肝纖維化進(jìn)展過程中的作用。方法選取2011年1月—2015年6月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的未經(jīng)抗病毒治療的HBV感染者104例為研究對(duì)象，依據(jù)肝臟硬度測量值(LSM)將患者分為輕度肝纖維化組29例(LSM<9.7 kPa)、中度肝纖維化組53例(9.7 kPa≤LSM<17.5 kPa)、重度肝纖維化組22例(LSM≥17.5 kPa)。記錄所有患者性別、年齡、乙型肝炎家族史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。采用流式細(xì)胞儀檢測外周血中Th17、Treg表達(dá)率，計(jì)算Th17/Treg比值。結(jié)果3組患者性別、乙型肝炎家族史、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中度肝纖維化組、重度肝纖維化組患者年齡大于輕度肝纖維化組，ALT水平高于輕度肝纖維化組(P<0.05)；重度肝纖維化組患者年齡大于中度肝纖維化組(P<0.05)。中度肝纖維化組患者Th17表達(dá)率、Th17/Treg比值高于輕度肝纖維化組(P<0.05)；重度肝纖維化組患者Treg表達(dá)率低于輕度肝纖維化組，Th17/Treg比值高于輕度肝纖維化組(P<0.05)。Th17表達(dá)率為2.5%(3.6%)，Treg表達(dá)率為1.0%(1.0%)，ALT水平為47.2(36.2)U/L，LSM為12.8(6.9)kPa。Th17表達(dá)率與Treg表達(dá)率呈正相關(guān)(rs=0.231，P=0.018)；LSM與Th17表達(dá)率(rs=0.162，P=0.428)、ALT水平(rs=0.201，P=0.526)無直線相關(guān)關(guān)系；LSM與Treg表達(dá)率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.215，P=0.041)；LSM與Th17/Treg比值呈正相關(guān)(rs=0.268，P=0.019)。結(jié)論在HBV感染致相關(guān)肝纖維化進(jìn)程中，Th17調(diào)控作用不明確，Treg有明顯的負(fù)向調(diào)控作用，Th17/Treg平衡具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒；肝纖維化；T淋巴細(xì)胞，輔助；T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)性

劉懷鄂，游晶，洪敏，等.輔助性T淋巴細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞平衡在乙型肝炎病毒感染相關(guān)肝纖維化進(jìn)展過程中的作用研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(18)：2126-2129.[www.chinagp.net]

Liu HE，You J，Hong M,et al.Study on the role of the balance Th17/Treg in the development of hepatitis B virus-related liver fibrosis[J].Chinese General Practice，2016，19(18)：2126-2129.

肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥是導(dǎo)致乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)肝臟疾病患者死亡的主要原因，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化、肝癌[1]。而導(dǎo)致肝硬化，甚至肝硬化失代償?shù)牟±韺W(xué)基礎(chǔ)是肝組織纖維化進(jìn)展。但究竟對(duì)肝臟炎性反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用的輔助性T淋巴細(xì)胞17(Th17)和調(diào)控作用的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)在HBV感染患者肝纖維化進(jìn)展過程中的作用如何，尚缺乏足夠的研究。本研究通過比較不同肝纖維化程度的HBV感染患者外周血Th17、Treg表達(dá)率及Th17/Treg比值的變化情況，觀察Th17/Treg細(xì)胞平衡在HBV感染患者肝纖維化進(jìn)展過程中的作用。

1材料和方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)<28 kg/m2[3]；(3)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<80 U/L[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲、丙、丁、戊型肝炎及免疫缺陷性疾?。?2)肝癌、自身免疫性疾病、脂肪肝、酒精肝；(3)吸毒史及毒物接觸史；(4)孕婦和體內(nèi)植入活性醫(yī)療器械；(5)B超提示腹腔積液。

1.2研究對(duì)象選取2011年1月—2015年6月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院部收治的未經(jīng)抗病毒治療的HBV感染者104例為研究對(duì)象，均符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)肝臟硬度測量值(liver stillness measurement，LSM)將患者分為輕度肝纖維化組29例(LSM<9.7 kPa)、中度肝纖維化組53例(9.7 kPa≤LSM<17.5 kPa)、重度肝纖維化組22例(LSM≥17.5 kPa)。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3方法

1.3.1一般資料記錄所有患者性別、年齡、乙型肝炎家族史、BMI、ALT。清晨空腹采集所有患者靜脈血2～3 ml，置入EDTA抗凝管中，采用全自動(dòng)生化分析儀奧林巴斯AU-5400及配套試劑檢測ALT水平；患者取平臥位，按照FibroScan-502肝纖維化掃描儀(法國愛科森公司)操作說明測量患者體表相同部位的LSM。

1.3.2Th17、Treg表達(dá)率檢測采集所有患者清晨空腹靜脈血2～3 ml，置入EDTA抗凝管中，采用密度梯度離心法提取外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)備用。每1×106個(gè)細(xì)胞加入佛波酯(PMA，SIGMA公司)50 ng/ml、離子霉素(Ion，SIGMA公司)1 μg/ml，并在含高爾基蛋白轉(zhuǎn)換抑制劑的1640培養(yǎng)基中刺激5 h。以250×g離心5 min后，將重懸的細(xì)胞按流式細(xì)胞儀檢測試劑盒(BD公司)要求進(jìn)行固定、染色、透化處理〔Th17采用白介素17細(xì)胞內(nèi)染色，Treg采用叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)細(xì)胞內(nèi)染色〕，標(biāo)記后的細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀檢測，并采用Diva軟件分析Th17、Treg表達(dá)率，計(jì)算Th17/Treg比值。

2結(jié)果

2.13組患者一般資料比較3組患者性別、乙型肝炎家族史、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者年齡、ALT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中度肝纖維化組、重度肝纖維化組患者年齡大于輕度肝纖維化組，ALT水平均高于輕度肝纖維化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度肝纖維化組患者年齡大于中度肝纖維化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.23組患者外周血中Th17、Treg表達(dá)率、Th17/Treg比值比較3組患者Th17、Treg表達(dá)率、Th17/Treg比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中度肝纖維化組患者Th17表達(dá)率、Th17/Treg比值高于輕度肝纖維化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度肝纖維化組患者Treg表達(dá)率低于輕度肝纖維化組，Th17/Treg比值高于輕度肝纖維化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1　3組患者一般資料比較

注：a為χ2值；與輕度肝纖維化組比較，bP<0.05；與中度肝纖維化組比較，cP<0.05；BMI=體質(zhì)指數(shù)，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

表23組患者外周血中Th17、Treg表達(dá)率及Th17/Treg比值比較

〔M(QR)〕

Table 2Comparison of Th17 and Treg frequency,Th17/Treg ratio in peripheral blood among the three groups

組別例數(shù)Th17表達(dá)率(%)Treg表達(dá)率(%)Th17/Treg比值輕度肝纖維化組291.6(1.9)1.1(1.3)1.2(2.0)中度肝纖維化組533.0(4.3)a1.0(1.1)3.3(4.4)a重度肝纖維化組222.9(2.8)0.7(0.6)a3.5(5.5)aH值7.6546.11515.580P值0.0220.0470.001

注：與輕度肝纖維化組比較，aP<0.05；Th17=輔助性T淋巴細(xì)胞17，Treg=調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞

2.3相關(guān)性分析Th17表達(dá)率為2.5%(3.6%)，Treg表達(dá)率為1.0%(1.0%)，ALT水平為47.2(36.2)U/L，LSM為12.8(6.9)kPa。Th17表達(dá)率與Treg表達(dá)率呈正相關(guān)(rs=0.231，P=0.018)；LSM與Th17表達(dá)率(rs=0.162，P=0.428)、ALT水平(rs=0.201，P=0.526)無直線相關(guān)關(guān)系；LSM與Treg表達(dá)率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.215，P=0.041)；LSM與Th17/Treg比值呈正相關(guān)(rs=0.268，P=0.019)。

3討論

既往關(guān)于肝纖維化進(jìn)展機(jī)制的相關(guān)研究主要集中在肝星形細(xì)胞活化、肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的異常堆積、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)在肝纖維化進(jìn)展中的作用等方面。多數(shù)研究認(rèn)為，當(dāng)肝臟受到炎性反應(yīng)機(jī)械刺激等損傷時(shí)，肝星形細(xì)胞將被激活，從而產(chǎn)生膠原、蛋白多糖、糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致ECM異常堆積，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[5-9]。TGF-β可以通過激活Smad信號(hào)通路活化肝星形細(xì)胞，促進(jìn)ECM的產(chǎn)生，同時(shí)抑制膠原酶分解[10]。也有研究認(rèn)為，肝臟非特異性免疫細(xì)胞在肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，如自然殺傷細(xì)胞可以通過清除活化的肝星形細(xì)胞來減少肝纖維化[11]，但究竟肝臟炎癥的調(diào)控細(xì)胞在肝纖維化進(jìn)展過程中的作用如何并不清楚。

肝臟的損傷與修復(fù)失衡是肝纖維化進(jìn)展的重要原因之一，而既往研究一定程度上忽視了肝臟炎癥調(diào)控細(xì)胞在肝臟纖維化進(jìn)展過程中的意義，尤其是對(duì)于慢性持續(xù)性肝臟炎性反應(yīng)患者，如慢性乙型肝炎，其肝臟炎癥調(diào)控細(xì)胞在肝纖維化進(jìn)展過程中的作用可能更為重要。早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，Treg通過白介素10調(diào)控TGF-β在組織纖維化中的作用[12]。而近期關(guān)于丙型肝炎、血吸蟲肝硬化、阻塞性黃疸的研究亦證實(shí)，活化Treg對(duì)組織纖維化進(jìn)程存在控制作用[13-15]。也有研究提出，Th17在HBV感染過程中具有促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展的作用[16]，Th17/Treg失衡可能在四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮促進(jìn)作用[17]。有關(guān)腹膜纖維化的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用能夠活化Treg和減少白介素17產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)藥物可以減少纖維化的發(fā)生[18]。但關(guān)于HBV感染的相關(guān)研究認(rèn)為，Treg會(huì)抑制針對(duì)HBV的免疫反應(yīng)，最終可能使HBV無法清除，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥持續(xù)活動(dòng)、肝纖維化進(jìn)展。Th17、Treg以及Th17/Treg平衡在HBV感染患者相關(guān)肝纖維化進(jìn)展中的作用研究非常有限，這使得對(duì)炎癥調(diào)控具有重要意義的Th17及Treg在HBV感染患者相關(guān)肝纖維化進(jìn)展中的作用尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，3組患者性別、乙型肝炎家族史、BMI間無差異，而年齡間差異明顯，且重度肝纖維化組患者年齡最大，輕度肝纖維化組患者年齡最小，提示隨著年齡的增加，肝纖維化程度有進(jìn)行性加重趨勢。中度肝纖維化患者及重度肝纖維化患者的ALT水平均高于輕度肝纖維化患者，提示肝臟炎性反應(yīng)在肝臟纖維化進(jìn)展中存在促進(jìn)作用。中度肝纖維化組患者Th17表達(dá)率、Th17/Treg比值高于輕度肝纖維化組；重度肝纖維化組患者Treg表達(dá)率低于輕度肝纖維化組，Th17/Treg比值高于輕度肝纖維化組，提示Th17在HBV感染患者肝纖維化進(jìn)展過程中并不能獨(dú)立發(fā)揮促進(jìn)作用，而Treg在肝纖維化進(jìn)展過程中的負(fù)向調(diào)節(jié)作用比較明確，Th17/Treg比值可以獨(dú)立、準(zhǔn)確地反映肝纖維化進(jìn)展情況。有研究顯示，Th17/Treg失衡可能廣泛存在于肝纖維化進(jìn)展的患者中，這可能是導(dǎo)致肝星形細(xì)胞活化的重要原因[19]。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Th17表達(dá)率與Treg表達(dá)率呈正相關(guān)。LSM與Th17表達(dá)率、ALT水平無直線相關(guān)關(guān)系，LSM與Treg表達(dá)率呈負(fù)相關(guān),LSM與Th17/Treg比值呈正相關(guān)；提示對(duì)于HBV感染患者，其外周血Th17、Treg間存在平衡關(guān)系，單獨(dú)的Th17表達(dá)率及ALT水平無法反映肝臟實(shí)際的纖維化情況，而Treg表達(dá)率、Th17/Treg比值與肝纖維化程度有較好的一致性，本研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果類似[11-13]。但本研究缺乏動(dòng)態(tài)的延續(xù)性試驗(yàn)結(jié)果，連續(xù)性地觀察多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的外周血Th17、Treg表達(dá)率可提高結(jié)果的可靠性。

綜上所述，Th17、Treg雖然同為HBV感染患者肝纖維化進(jìn)展過程中炎性反應(yīng)的重要調(diào)控細(xì)胞，但Th17在肝纖維化進(jìn)展過程中調(diào)控作用不明確，Treg有明顯的負(fù)向調(diào)控作用，且Th17/Treg平衡具有重要意義。這為臨床在慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的同時(shí)如何能最大限度的保存肝臟功能、維持肝臟的正常組織學(xué)形態(tài)提供了新的思路。

作者貢獻(xiàn)：劉懷鄂、游晶進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；洪敏、張艷梅、張祿、陸麗蓉、張茹薏、丁潔進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；游晶進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Study on the Role of the Balance Th17/Treg in the Development of Hepatitis B Virus-related Liver Fibrosis

LIUHuai-e，YOUJing，HONGMin,etal.

DepartmentofInfectiousDisease，theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650032，China

【Abstract】ObjectiveTo explore the role of the balance between T helper 17 cells(Th17) /regulatory T cells(Treg) in the development of hepatitis B virus-related(HBV-related) liver fibrosis.MethodsA total of 104 HBV-infected people from the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University were recruited from January 2011 to June 2015,all patients had no antiviral treatment history.Based on the liver stiffness measurements(LSM),all patients were divided into mild hepatic fibrosis group(LSM <9.7 kPa,29 cases),moderate liver fibrosis group(9.7 kPa≤LSM <17.5 kPa,53 cases) and severe liver fibrosis group(LSM≥17.5 kPa,22 cases).The sex,age,family history of hepatitis B,body mass index(BMI),and alanine aminotransferase(ALT) were recorded in all patients.To find cell frequency of Th17 and Treg in peripheral blood by using flow cytometry,then the ratio of Th17/Treg was calculated.ResultsThere was no significant difference in the sex,family history of hepatitis B and BMI among the three groups(P>0.05).The age of moderate hepatic fibrosis group and severe liver fibrosis group were higher than that in mild hepatic fibrosis group,and ALT levels were higher than that in the mild hepatic fibrosis group(P<0.05).The age of severe liver fibrosis group was higher than that in moderate hepatic fibrosis group(P<0.05).Th17 frequency and the ratio of Th17 to Treg in moderate liver fibrosis group was significantly higher than those in mild liver fibrosis group(P<0.05)；Treg frequency in severe liver fibrosis group was significantly lower than that in mild liver fibrosis group,but the ratio of Th17 to Treg in severe liver fibrosis group was significantly higher than that in mild liver fibrosis group(P<0.05).Th17 frequency was 2.5%(3.6%),Treg frequency was 1.0%(1.0%),ALT level was 47.2(36.2) U/L,LSM was 12.8(6.9) kPa.The frequency of Th17 were positively correlated with frequency of Treg(rs=0.231，P=0.018)； there was no linear correlation between the LSM and the Th17 frequency(rs=0.162，P=0.428) or ALT levels (rs=0.201，P=0.526)； the frequency of Treg was negatively correlated with LSM(rs=-0.215，P=0.041)； the ratio of Th17/Treg was positively correlated with LSM (rs=0.268，P=0.019).ConclusionIn the development of HBV-related liver fibrosis，the regulatory effects of Th17 was not clear,Treg have obvious regulatory effects，the balance Th17/Treg has important significance.

【Key words】Hepatitis B virus；Liver fibrosis；T-lymphocytes,helper；T-lymphocytes,regulatory

基金項(xiàng)目:云南省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目(2011FZ121)

通信作者：游晶，650032云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科；E-mail：jingyoukm@126.com

【中圖分類號(hào)】R 575.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.18.003

(收稿日期：2016-03-08；修回日期：2016-05-15)

·專題研究·