田宏濤謝生虎 張廣厚（甘肅省鎮(zhèn)原縣第一人民醫(yī)院骨科，甘肅 慶陽(yáng) 744500）

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選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療骨性關(guān)節(jié)炎安全性的Meta分析

田宏濤*謝生虎 張廣厚
（甘肅省鎮(zhèn)原縣第一人民醫(yī)院骨科，甘肅 慶陽(yáng) 744500）

【摘要】目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療骨性關(guān)節(jié)炎的安全性。方法 臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)和相關(guān)學(xué)位論文及會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(kù)，并追蹤納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)。從6個(gè)方面的影響因素對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，合并效應(yīng)量。結(jié)果 口服選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制治療骨性關(guān)節(jié)炎在上消化道不良事件(比值比為0.61， 95%可信區(qū)間為0.34-1.09)，胃腸道癥狀(比值比為1.10， 95%可信區(qū)間為0.88-1.39)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 目前證據(jù)表明與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑相比，選擇性COX-2抑制劑并不能降低上消化道事件及胃腸道癥狀的發(fā)生。臨床醫(yī)師在選擇用藥治療骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)應(yīng)結(jié)合患者意愿，并仔細(xì)考慮和權(quán)衡胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)作出選擇。

【關(guān)鍵詞】選擇性COX-2抑制劑；非甾體抗炎藥；Meta分析；上消化道不良事件；骨性關(guān)節(jié)炎

骨性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病。非甾體抗炎藥是控制骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)癥狀的主要治療藥物。非甾體類抗炎藥分為非選擇性非甾體抗炎藥與選擇性COX-2抑制劑。部分臨床試驗(yàn)提示，給予非選擇性非甾體抗炎藥的患者上消化道事件顯著增加，與未給予非甾體抗炎藥的對(duì)照組相比，上消化道事件如潰瘍出血發(fā)生率高出2～5倍[1]。為減少非選擇性非甾體抗炎藥帶來(lái)的消化道風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者建議服用質(zhì)子泵抑制劑。適量的質(zhì)子泵抑制劑，不僅減少潰瘍的復(fù)發(fā)，也可以防止急性潰瘍患者發(fā)展為慢性患者[2]。

目前對(duì)于非選擇性非甾體抗炎藥及選擇性COX-2抑制劑治療骨性關(guān)節(jié)炎的療效，系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于安全性的爭(zhēng)議較大[3]。本研究利用Meta分析的方法，分析COX-2抑制劑或非選擇性非甾體抗炎聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑在治療骨性關(guān)節(jié)炎過(guò)程中，對(duì)于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，做出安全性評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究設(shè)計(jì)：納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)盲法不做限制。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組和對(duì)照組分別給予COX-2或非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑。③研究對(duì)象：a.18歲以上，診斷為骨性關(guān)節(jié)炎，性別種族不限；b.患者愿意口服非甾體抗炎藥；c.服藥時(shí)間為12周及以上；d.患者無(wú)胃潰瘍及胃潰瘍出血病史；e.患者經(jīng)檢測(cè)幽門螺桿菌陰性。④結(jié)局指標(biāo)包含：a.主要結(jié)局指標(biāo)：上消化道不良事件。b.次要結(jié)局指標(biāo)：胃腸道癥狀。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非骨性關(guān)節(jié)炎患者；②妊娠哺乳期婦女；③對(duì)非甾體抗炎藥物或質(zhì)子泵抑制劑過(guò)敏患者。

1.3 文獻(xiàn)檢索以“非甾體抗炎藥、美洛昔康、質(zhì)子泵抑制劑等臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”檢索每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)～2014年10月20日。同時(shí)，補(bǔ)充檢索我國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，以獲取未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)研究。

1.4 質(zhì)量評(píng)估與數(shù)據(jù)提?。翰捎每伎颂m手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)納入RCTs的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：利用考克蘭協(xié)作網(wǎng)提供的免費(fèi)RevMan 5.0軟件實(shí)施meta分析，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：按預(yù)先制定好的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略實(shí)施檢索，初步查找20篇相關(guān)研究，閱讀研究的題名和摘要排除5篇，篩選出15篇，調(diào)取全文，進(jìn)一步排除重復(fù)報(bào)道1篇，綜述2篇，再排除干預(yù)措施及受試對(duì)象不符的6篇，最終納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.2 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征表

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入研究描述為使用了隨機(jī)、雙盲，也描述了恰當(dāng)?shù)姆峙潆[藏和盲法。隨機(jī)方法均采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列，納入的RCTs均對(duì)患者及結(jié)果評(píng)價(jià)人員施盲，不完整結(jié)果報(bào)告及選擇性報(bào)告均為不清楚，其他來(lái)源偏倚不清楚。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 上消化道不良事件：6個(gè)研究比較了COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑的上消化道不良事件。同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性（I2=79%，P=0.00）。采用隨機(jī)模型實(shí)施Meta分析，合并結(jié)果提示兩組在上消化道事件發(fā)生率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.61，95%CI：0.34-1.09）。

2.4.2 胃腸道癥狀：5個(gè)RCT比較了COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑后出現(xiàn)的胃腸道癥狀。納入RCTs間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性中等（I2=58%，P=0.05），采用隨機(jī)模型實(shí)施Meta分析，合并結(jié)果提示兩組在胃腸道癥狀方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.10，95%CI：0.88-1.29）。

3 討 論

骨性關(guān)節(jié)炎的治療目前仍以保守治療為主，NSAIDs是治療骨性關(guān)節(jié)炎常規(guī)同時(shí)也是經(jīng)典的藥物。非甾體抗炎藥主要分為非選擇性非甾體抗炎藥及選擇性COX-2抑制劑。非選擇性非甾體抗炎藥會(huì)引發(fā)諸多不良反應(yīng)，主要為胃腸道損害。特異性COX-2抑制劑在發(fā)揮治療作用時(shí)，胃腸道不良反應(yīng)有所降低。為減少服用非甾體抗炎藥產(chǎn)生的胃腸道不良反應(yīng)，口服非甾體抗炎藥的策略有兩個(gè)，服用選擇性COX-2抑制劑或服用非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑。本Meta分析主要關(guān)注消化道不良事件。本研究顯示在潰瘍、復(fù)發(fā)性潰瘍、潰瘍性出血不良事件發(fā)生上，選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，在胃腸道癥狀，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本篇Meta分析共納入6個(gè)研究，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。被納入的RCTs都詳細(xì)描述了具體的隨機(jī)分配方法，報(bào)道了分配隱藏，盲法（雙盲，患者及評(píng)價(jià)者）。5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)詳細(xì)的描述了基線資料，包括性別，年齡，研究時(shí)限。所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均采用了意向性分析。所有納入的研究對(duì)方法學(xué)部分進(jìn)行了詳細(xì)描述，大大降低了選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

本文對(duì)兩種用藥案發(fā)生的上消化道不良事件和胃腸道癥狀進(jìn)行了比較，Meta分析結(jié)果為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證據(jù)表明與非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑相比，應(yīng)用COX-2抑制劑并不能降低上消化道事件，胃腸道癥狀的發(fā)生。在選擇用藥治療骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)應(yīng)考慮胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以便做出非選擇性非甾體抗炎聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑或單獨(dú)應(yīng)用COX-2抑制劑的選擇。后續(xù)研究應(yīng)當(dāng)關(guān)注以患者為中心的全消化道的不良反應(yīng)。尤其是對(duì)于由服用非甾體抗炎藥導(dǎo)致的下消化道不良反應(yīng)進(jìn)行研究。

綜上所述，應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑治療骨性關(guān)節(jié)炎，出現(xiàn)的不良反應(yīng)并不比服用非選擇性非甾體抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑更具優(yōu)勢(shì)。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者意愿，并權(quán)衡胃腸道，做出用藥方案選擇。

參考文獻(xiàn)

[1] Leone S,Ottani A,Bertolini A.Dual acting anti-inflammatory drugs[J].Curr Top Med Chem,2007,7(3): 265-275.

[2] Laine L.Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs–nice or necessary[J].Rev Gastroenterol Disord,2004,4(Suppl 4):33-41.

[3] Schnitzer TJ.Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain[J].Clin Rheumatol,2006,25(Suppl 1): 22-29.

中圖分類號(hào)：R684.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-8194（2016）11-0180-02

*通訊作者：E-mail： tht0219@163.com