喬旭霞，徐　成

(1.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院內分泌科　401320；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科　400010)

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重組賴脯胰島素與賴脯胰島素治療T2DM的療效比較

喬旭霞1，徐成2

(1.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院內分泌科401320；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科400010)

[摘要]目的探討重組賴脯胰島素注射液與賴脯胰島素注射液在2型糖尿病(T2DM)治療中的臨床療效和安全性。方法將血糖控制不佳的T2DM患者48例按2∶1比例隨機分為重組賴脯胰島素組(觀察組，n=32)和賴脯胰島素組(對照組，n=16)，在睡前給予1次重組甘精胰島素注射的基礎上，三餐前分別給兩組患者進行1次重組賴脯胰島素或賴脯胰島素注射，治療周期16周。比較兩組患者治療前、后糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)變化水平，并評估不良事件。結果44例完成研究，其中觀察組28例，對照組16例。治療16周后，兩組患者HbA1c、FPG和2hPG水平均明顯降低(P<0.05)，觀察組和對照組HbA1c下降幅度分別為(1.55±1.50)%、(1.06±1.30)%，F(xiàn)PG下降幅度分別為(2.07±5.01)、(1.09±3.18)mmol/L，2hPG下降幅度分別為(3.28±5.71)、(3.60±5.89)mmol/L。以HbA1c為主要評價指標，0.40為非劣效界值，重組賴脯胰島素注射液非劣效于賴脯胰島素注射液(P<0.05)。觀察組HbA1c≤6.50%的達標率為14.29%，HbA1c<7.00%的達標率為28.57%；對照組HbA1c≤6.50%的達標率為18.75%，HbA1c<7.00%的達標率為43.75%，兩組患者在HbA1c兩個水平達標率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論重組賴脯胰島素注射液治療T2DM患者在有效性方面非劣效于賴脯胰島素注射液，且具有相同的安全性。

[關鍵詞]糖尿病，2型；重組賴脯胰島素；治療結果；安全性

隨著中國經(jīng)濟發(fā)展，人們生活方式和環(huán)境改變，人口老齡化等因素，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率逐年上升。Yang等[1]研究調查中國糖尿病患病率，結果提示糖尿病總患病率和糖尿病前期患病率分別為9.7%(男性約10.6%，女性約8.8%)和15.5%(男性約16.1%，女性約14.9%)；新近的一項流行病學研究發(fā)現(xiàn)，通過有代表性的樣本估計中國成年人中的糖尿病總患病率約為11.6%(男性約12.1%，女性約11%)，而糖尿病前期患病率高達50.1%(男性約52.1%，女性48.1%)[2]。糖尿病在中國普通成年人群高度流行，特別是T2DM最為多見，在糖尿病患者中占95%以上。因此，T2DM已成為中國重要的公共健康問題之一。

胰島素作為機體惟一能降低血糖的激素，英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)證實隨著病程進展，T2DM患者胰島β細胞的胰島素分泌功能逐漸衰退，導致口服降糖藥物不能控制血糖達標，此時胰島素分泌不足便成為T2DM的主要病理、生理機制[3]。而大部分T2DM患者隨著病情的發(fā)展，最終都需要使用胰島素治療。胰島素類似物作為最新一代的胰島素，具有作用迅速、消除快、減少低血糖風險等優(yōu)點。胰島素類似物還具有模擬第一時相胰島素分泌，更好的管理餐后血糖；注射時間靈活，提高患者依從性及生活質量；高效且更經(jīng)濟等優(yōu)勢[4]。賴脯胰島素是由Lilly公司于1996年研發(fā)的一種胰島素類似物，符合人體胰島素分泌的特點，有明確的療效和安全性[5-7]。隨著藥物國際專利保護期結束，國內多家藥企都將能生產胰島素類似物，打破外企行業(yè)壟斷將為廣大糖尿病患者提供質優(yōu)價廉的治療用藥。本研究采用餐時速效胰島素聯(lián)合睡前基礎胰島素的降糖方案；在睡前皮下注射重組甘精胰島素的基礎之上，以賴脯胰島素餐時皮下注射為對照，評價江蘇萬邦公司生產的重組賴脯胰島素注射液治療T2DM的療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1～10月重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院門診和住院病房收治的T2DM患者48例，男26例，女22例。入選標準：(1)符合1999年WHO糖尿病診斷標準，診斷為糖尿??；能夠理解試驗的全過程自愿參加本次研究并簽署知情同意書；年齡為18～75歲，性別不限。(2)體質量指數(shù)(BMI)在18～35 kg/m2。(3)確診糖尿病6個月以上。(4)降糖方案為兩種或兩種以上口服降糖藥或胰島素治療劑量不變3個月以上，血糖控制不佳[糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)7.5%～13.0%)]。(5)能夠并愿意利用血糖儀進行空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(postprandial 2 hours blood gloucose，2hPG)檢測。排除標準：(1)已知對胰島素過敏者；(2)繼發(fā)性糖尿病者；(3)有嚴重的低血糖病史者；(4)6 個月內有糖尿病急性并發(fā)癥，包括糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷等；(5)肌酐(Cr)>177 μmol/L 者；(6)肝臟功能損害，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天門冬酸氨基轉移酶(AST)為正常值上限的3倍以上；(7)妊娠(在第一次訪視時通過尿妊娠試驗進行確定)或哺乳；(8)有藥物濫用史或酗酒；(9)確定惡性腫瘤者；(10)接受長期類固醇激素、免疫抑制劑及細胞毒性藥物治療者，尤其是最近3 個月內連續(xù)使用該類藥物 2 周以上者；(11)其他系統(tǒng)嚴重疾病，包括呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等；(12)貧血患者(血紅蛋白小于100.0 g/L)；(13)每日注射胰島素大于或等于3次，且日劑量在60 IU以上者；(14)已參加其他的試驗；(15)依從性差，不能按照要求完成試驗研究的。本研究遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)指導原則，并得到本院臨床藥物試驗倫理委員會的批準，所有研究對象在納入之前均充分知情，并簽署了書面知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方案本試驗總研究治療周期為18周(2周導入期，4周劑量調整期，12周穩(wěn)定治療期)，篩選后符合入排標準的患者給予個體化的飲食及運動管理，同時在2周的導入期內保持原治療用藥(口服降糖藥或胰島素)不變。將2周后仍符合入選標準(7.5%≤HbA1c≤13.0%)的受試者44例隨機分為觀察組(n=28)和對照組(n=16)。觀察組和對照組患者在睡前給予1次重組甘精胰島素注射(長秀霖)的基礎上，三餐前分別進行1次重組賴脯胰島素注射液或賴脯胰島素注射液注射，同時停用原有降糖治療方案，進入為期4周的胰島素劑量調整期，12周的穩(wěn)定治療期；治療期間保持飲食控制和運動治療不變。

1.2.2起步劑量多次皮下注射胰島素的起步劑量主要分為以下3種情況：(1)單純口服藥聯(lián)用或口服藥聯(lián)合每天注射胰島素小于3 次的受試者，按 0.4 IU·kg-1·d-1的劑量給予起步胰島素每天注射總劑量。其中，基礎胰島素占全天劑量的40%左右，剩余的劑量中，餐前胰島素按 1/3 比例各分配到三餐中。(2)每天注射胰島素大于或等于3次，且每天劑量在 40 IU 以下的受試者，起步劑量保留原劑量不變，胰島素用量為基礎胰島素占全天劑量的40%左右，剩余的劑量中，餐前胰島素按 1/3 比例各分配到三餐中。(3)每天注射胰島素大于3 次，且每天劑量為 40～60 IU 的受試者，將起步給藥日劑量調整為 40 IU，胰島素用量為基礎胰島素占全天劑量的 40%左右，剩余的劑量中，餐前胰島素按 1/3 比例各分配到三餐中。

1.2.3調整方法FPG的調整方案：FPG目標值為4.4～6.1 mmol/L；2hPG的調整方案：2hPG目標值為 8.0～10.0 mmol/L。睡前長效胰島素劑量調整方法及餐時胰島素調整方法，見表1。

表1　　FPG及2hPG目標值調整方案

1.2.4基礎和餐前胰島素調整順序調整胰島素順序原則：(1)先調整基礎胰島素，根據(jù)連續(xù)3次FPG測定的最低值調整胰島素，使FPG接近目標值，根據(jù)患者的血糖需求每 3～5 天調整1次。(2)餐時胰島素按早餐前→晚餐前→午餐前的順序每次調一段，根據(jù)連續(xù)3次2hPG測定的最低值調整胰島素，每 3～5 天調整1次。

1.2.5資料收集與評價(1)數(shù)據(jù)收集：基線和治療16周后均對患者進行身高、體質量、血壓、心率等指標的測量，所有操作由一指定人員進行測量，操作方法固定、統(tǒng)一。患者隔夜空腹8～12 h來醫(yī)院，早上8:00開始采集空腹靜脈血，測定FPG、HbA1c、胰島素抗體、血脂及尿酸等相關指標，然后給予患者標準方便面餐(康師傅紅燒牛肉面76 g，去油包)，2 h后抽取血液檢測2hPG。(2)療效評價指標：主要療效指標為治療前、后HbA1c變化及治療后HbA1c自基線值下降的絕對值。次要療效指標包括治療前、后FPG、2hPG的變化；治療后兩組患者HbA1c<7.0%、≤6.5%的百分比；治療前、后兩組患者體質量、血脂變化情況。(3)安全性評價指標：治療前、后體質量、血壓、心率、血脂、胰島素抗體、尿酸等變化；低血糖和其他不良事件的發(fā)生率。

2結果

2.1研究整體完成情況本研究共入組48例患者，其中脫落3例(撤銷知情同意書)，剔除1例(依從性差)。最終共44例完成研究，其中觀察組完成28例，對照組完成16例。

2.2兩組患者治療前相關指標比較兩組患者治療前性別、年齡、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率、體脂百分比(FAT)、HbA1c、FBG、2hPG，以及胰島素抗體、尿酸等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　　兩組患者治療前的各項指標比較

2.3治療效果評價

2.3.1兩組患者HbA1c、FPG、2HPG水平比較經(jīng)治療16周后，觀察組HbA1c為(7.70±1.13)%，平均下降(1.55±1.50)%；對照組HbA1c為(7.51±1.77)%,平均下降(1.06±1.30)%。觀察組治療后HbA1c水平下降幅度非劣效于對照組治療后HbA1c水平下降幅度，非劣效界值設定為0.40(t=1.98，P=0.03)。觀察組、對照組FPG下降幅度分別為(2.07±5.01)、(1.09±3.18)mmol/L。兩組患者治療前、后FPG變化值組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.42)。觀察組治療前、后FPG變化值比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組、對照組2hPG下降幅度分別為(3.28±5.71)、(3.60±5.89)mmol/L。兩組患者治療前、后2HPG變化值組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.30)。觀察組及對照組治療前、后2HPG變化值比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3.2兩組患者HbA1c達標率的比較治療后患者HbA1c<7.00%達標率觀察組8例(28.57%)，對照組7例(43.75%)，兩組患者HbA1c<7.0%達標率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.04，P=0.31)。治療后患者HbA1c≤6.50%達標率觀察組4例(14.29%)， 對照組3例(18.75%)，兩組患者HbA1c≤6.50%達標率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.00，P=1.00)。

表3　　兩組患者治療前、后FPG、2HPG水平比較

2.4兩組患者治療前后不良事件發(fā)生情況比較觀察組共有5例(17.86%)發(fā)生不良反應，1例(3.57%)雙下肢輕度水腫患者(自行緩解)，4例(14.29%)輕度低血糖(進食后緩解)；對照組有6例(37.50%)發(fā)生不良反應，均為輕度低血糖(進食后緩解)，兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.00，P=0.79)。兩組患者均無夜間低血糖和嚴重低血糖發(fā)生，均無嚴重不良事件發(fā)生。

3討論

T2DM是由于胰島素抵抗和胰島素相對分泌不足的一種慢性、進展性、全身性代謝紊亂疾病。當β細胞分泌的胰島素不足以代償機體胰島素抵抗時，血糖逐步升高發(fā)展為T2DM[10]。兩項經(jīng)典的大型臨床研究糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)和UKPDS結果表明，良好的血糖控制能明顯延緩糖尿病慢性并發(fā)癥(特別是微血管病變)發(fā)生與發(fā)展[11-12]。胰島素作為治療糖尿病最有效的手段，在糖尿病治療領域具有不可替代的作用，糖尿病的治療水平因應用胰島素而達到質的飛越。

中國糖尿病發(fā)病率較高，糖尿病相關的治療費用給患者家庭和社會帶來了嚴重經(jīng)濟負擔[13]?？鐕扑幤髽I(yè)因技術專利長期壟斷我國藥品市場，隨著藥物專利期結束，國內的多家藥廠將能生產物美價廉的藥品，在療效和安全性相近的情況下，糖尿病患者可根據(jù)自身情況選擇合適的治療藥物。胰島素在臨床應用中常被認為是治療T2DM階梯化治療的最后一步，它是在改變生活方式治療和口服藥物治療后血糖仍控制不佳之后的選擇。但值得指出的是，美國糖尿病協(xié)會(ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)建議將胰島素作為控制血糖一線藥物的組合之一[14]。與人胰島素相比，賴脯胰島素吸收快、起效快、消除快、使用靈活,能有效降低HbA1c，控制餐后血糖[15]。本研究結果提示，治療16周后觀察組和對照組HbA1c分別由入組時的(9.25±1.11)、(8.57±1.27)%下降為(7.70±1.13)、(7.51±1.77)%，兩組下降幅度分別為(1.55±1.50)、(1.06±1.30)%，觀察組非劣效于對照組(P<0.05)。觀察組和對照組FPG下降幅度分別為(2.07±5.01)、(1.09±3.18)mmol/L，觀察組和對照組2hPG下降幅度分別為(3.28±5.71)、(3.60±5.89)mmol/L，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組HbA1c≤6.5%達標率為14.29%，HbA1c<7.0%達標率為28.57%，對照組HbA1c≤6.5%達標率為18.75%，HbA1c<7.0%達標率為43.75%，兩組患者在HbA1c兩個水平達標率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究結果提示，在血糖控制不佳的T2DM患者中，重組賴脯胰島素改善糖代謝治療作用非劣效于賴脯胰島素。低血糖是胰島素治療過程中常見的不良反應之一，表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮和中樞神經(jīng)癥狀為主要特點的綜合征，嚴重時還可引起意識喪失，甚至有死亡風險。多數(shù)糖尿病患者因恐懼發(fā)生低血糖事件拒絕或延遲胰島素治療，這已成為啟動胰島素治療的障礙之一[12]。賴脯胰島素獨特的藥代動力學，藥物作用持續(xù)時間較人胰島素短，其低血糖發(fā)生風險降低，尤其是嚴重低血糖及夜間低血糖[15]。本研究發(fā)現(xiàn)在16周的治療期間，觀察組共發(fā)生輕度低血糖事件4例(14.29%)，對照組發(fā)生6例輕度低血糖事件(37.50%)，兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組患者中均未發(fā)生夜間低血糖和嚴重低血糖事件。本研究結果提示，低血糖發(fā)生風險低與既往研究一致。老年人由于機體反應能力及神經(jīng)功能減退,低血糖發(fā)作時缺乏機體報警癥狀(心慌、出汗、饑餓、顫抖等)，低血糖發(fā)作風險較年輕人更高。因此，賴脯胰島素是老年患者管理血糖的理想選擇之一。

觀察組中出現(xiàn)1例雙下肢輕度水腫，患者既往無下肢水腫病史，亦無心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)病史，既往未使用過胰島素，故此例患者雙下肢輕度水腫可能是由于胰島素治療引起。胰島素水腫是胰島素引起少見的不良反應，可能由于未控制血糖前常有失水和失鈉表現(xiàn)，而使用胰島素治療后水鈉潴留而引起水腫；此外，水腫也可能與胰島素促進鈉離子在腎小管重吸收有關。本研究出現(xiàn)的1例下肢輕度水腫，未進行性加重，觀察隨訪后水腫消退。本研究存在的不足之處為研究時間短，納入研究的樣本量小，還需要納入更大樣本量和長期研究評估重組賴脯胰島素的療效和安全性。

綜上所述，賴脯胰島素作為第一個胰島素類似物在臨床實踐中治療糖尿病，其療效顯著并符合人體胰島素的生理分泌模式，吸收迅速，用藥靈活，利于改善患者生活質量和提高患者依從性，并能更好的控制餐后血糖水平；并具有良好的耐受性和安全性，低血糖發(fā)生率低，是糖尿病患者控制血糖的理想選擇之一。國產重組賴脯胰島素與進口賴脯胰島素同樣能有效控制T2DM患者血糖，低血糖的發(fā)生率相似，療效和安全性相當，值得臨床上進一步的推廣驗證。

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A comparison of effects between recombinant insulin lispro and insulin lispro in treating type 2 diabetes mellitus

QiaoXuxia1,XuCheng2

(1.DepartmentofEndocrinology,Ba′nanDistrictPeople′sHospital,Chongqing401320,China;2.DepartmentofEndocrinology,SecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and safety of recombinant insulin lispro and insulin lispro in the treatment of type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsForty-eight T2DM patients with poor blood glucose control were randomly assigned to the recombinant insulin lispro group (observation group,n=32) and insulin lispro group (control group,n=16) according to the ratio of 2∶1.On the basis of injection of the recombinant insulin glargine once daily before sleep,the two groups were given the recombinant insulin lispro injection or insulin lispro injection once before each meal.The period of treatment was 16 weeks.The levels of HbA1c,2 h postprandial blood glucose(2hPG) and fasting plasma glucose(FPG) before and after treatment were measured and compared between the two groups.The adverse events were evaluated at the end of treatment.ResultsForty-four cases finished the study,28 cases in the observation group and 16 cases in the control group.The levels of HbA1c,FPG and 2hPG after 16-week treatment in the two groups were decreased significantly(P<0.05).The decrease amplitudes of HbA1c in the observation group and the control group were (1.55±1.50)% and(1.06±1.30)% respectively,which of FPG were (2.07±5.01)mmol/L and(1.09±3.18)mmol/L respectively，and which of 2hPG declined (3.28±5.71)mmol/L and(3.60±5.89)mmol/L respectively.With HbA1c as the main evaluation index and 0.40 as the non-inferiority critical value,non- inferiority was found in the recombinant insulin lispro injection as compared with the insulin lispro injection(P<0.05).The standard-reaching rate of HbA1c less than 6.50% in observation group was 14.29%,and which of HbA1c less than 7.00% was 28.57%;in control group,these two standard-reaching rates were 18.75% and 43.75% respectively,and there were no statistically significant differences between two groups(P>0.05).ConclusionThe recombinant insulin lispro injection has non-inferiority effects in the aspect of effectiveness compared with the lispro insulin injection,moreover they have the same safety.

[Key words]diabetes mellitus,type 2;recombinant insulin lispro;treatment outcome;safety

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.022

作者簡介：喬旭霞(1975-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事內分泌專業(yè)糖尿病方向研究。

[中圖分類號]R589.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)18-2518-04

(收稿日期：2015-11-18修回日期：2016-03-06)