吳靜娜，李　亮，黃喜文，王秋明

(梅州市人民醫(yī)院化療三科,廣東 梅州　514021)

?

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌卡培他濱維持治療的臨床觀察

吳靜娜，李亮，黃喜文，王秋明

(梅州市人民醫(yī)院化療三科,廣東 梅州514021)

摘要：目的評(píng)價(jià)應(yīng)用卡培他濱對(duì)一線化療后未進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌進(jìn)行維持治療的療效及安全性。方法將該院93例接受一線化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的雌激素受體(ER) 、孕激素受體(PR)及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)全陰性的乳腺癌按隨機(jī)數(shù)字表法分為卡培他濱維持觀察組和對(duì)照組，觀察組47例口服卡培他濱，疾病進(jìn)展或者不良反應(yīng)不能耐受則停止治療；對(duì)照組46例予以定期隨訪觀察。比較兩組療效、無(wú)進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組中位無(wú)進(jìn)展生存期(MPFS)為8個(gè)月(3～18月)，高于對(duì)照組的4.5個(gè)月(2.5～12個(gè)月)，生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.74，P<0.01)。觀察組客觀緩解率(ORR)和腫瘤控制率(DCR)分別為55.32%和87.23%，均顯著高于對(duì)照組。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征，均可耐受。結(jié)論卡培他濱維持治療對(duì)一線化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌療效好，可明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，不良反應(yīng)輕且可耐受。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；維持化療；卡培他濱

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占第一位，每年全世界約有120萬(wàn)～140萬(wàn)女性患乳腺癌，造成的死亡約41萬(wàn)[1]。常規(guī)乳腺切除術(shù)輔以化療、放療雖可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有30%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌目前仍不可治愈，中位生存期僅有2～3年[2]。乳腺癌的分子分型是該領(lǐng)域近年來(lái)的一個(gè)里程碑，乳腺癌由不同的分子亞型組成，不同亞型乳腺癌具有不同的生物學(xué)特征、治療反應(yīng)性及預(yù)后。乳腺癌中雌激素受體(ER) 、孕激素受體(PR)及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)均陰性的三陰性乳腺癌(TNBC)約占女性乳腺癌的15%～25%,其病理分級(jí)高,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早,預(yù)后較其他類(lèi)型乳腺癌患者差[3]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一旦停止治療易進(jìn)展惡化，因此維持治療很重要。對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療雖為姑息性，但可以減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間?？ㄅ嗨麨I是一種新型口服氟尿嘧啶制劑，具有依從性好、生物利用度佳、靶向性高等特點(diǎn)，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療療效較好[4-7]。梅州市人民醫(yī)院腫瘤科采用卡培他濱對(duì)一線化療后獲穩(wěn)定的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌(TNBC)患者進(jìn)行維持治療并取得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取梅州市人民醫(yī)院腫瘤科于2011年1月至2014年12月收治93例女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，ER、PR及HER2均為陰性，年齡為28～78歲，中位年齡為52歲。PS評(píng)分為0～1分，未絕經(jīng)者45例，絕經(jīng)者48例。轉(zhuǎn)移部位為骨轉(zhuǎn)移29例、肝轉(zhuǎn)移20例、肺轉(zhuǎn)移25例、2個(gè)部位以上轉(zhuǎn)移19例。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)所有患者均接受了4～8個(gè)周期的一線聯(lián)合化療，一線化療后取得完全緩解(CR)1例、部分緩解(PR)58例、疾病穩(wěn)定(SD)34例。患者均有可以觀測(cè)的影像學(xué)指標(biāo)，預(yù)計(jì)生存期均為3個(gè)月以上。治療前行體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、彩超、CT等檢查，排除化療禁忌證。本研究經(jīng)梅州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)，且有良好的依從性。

1.3治療方法采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為卡培他濱維持觀察組和對(duì)照組，觀察組47例，對(duì)照組46例。觀察組在4～8個(gè)周期的一線化療后第21天開(kāi)始維持治療，每日口服卡培他濱2次，劑量為1 000mg·m-2，餐后30min溫開(kāi)水送服，第1～14天持續(xù)服藥，間隔7d，每21d為一個(gè)周期，2個(gè)周期后開(kāi)始療效評(píng)價(jià)，疾病進(jìn)展或者不良反應(yīng)不可耐受則停止維持治療。主要觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，開(kāi)始計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期的起始日期為4～8個(gè)周期的一線化療后第21天，同時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)。對(duì)照組未給予特殊治療，以定期隨訪觀察為主。兩組對(duì)象在開(kāi)始后均能參與療效評(píng)價(jià)，隨訪截止至2015年10月31日。

1.4療效及不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。CR指所有目標(biāo)病灶消失；PR指基線病灶最大徑之和減少至少30%；PD指基線病灶最大徑之和增加至少20%或新發(fā)病灶出現(xiàn)；SD指基線病灶最大徑之和介于PR和病變進(jìn)展(PD)之間?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%，腫瘤控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總?cè)藬?shù)×100%。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)程度分為0～Ⅳ級(jí)，手足綜合征分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)[8]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，繪制生存曲線，使用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組的生存率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取值為0.05。

2結(jié)果

2.1一般資料比較觀察組和對(duì)照組的一般資料見(jiàn)表1，兩組對(duì)象的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌轉(zhuǎn)移部位以及一線化療療程數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2近期療效觀察組給予卡培他濱維持治療2～18個(gè)周期，共完成246個(gè)周期化療，平均維持治療周期為5.3個(gè)。觀察組47例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS為3～18月，MPFS為8個(gè)月；對(duì)照組46例患者的PFS為2.5～12個(gè)月，MPFS為4.5個(gè)月。兩組生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.74，P<0.01)，見(jiàn)圖1。

表1　卡培他濱維持兩組的一般特征

圖1　兩組PFS生存曲線

卡培他濱維持觀察組獲CR1例(2.13%)，為原獲得PR的病例，PR25例(53.19%)、SD15例(31.91%)、PD6例(12.77%)。對(duì)照組獲得SD17例(36.96%)、PD29例(63.04%)。兩組患者近期療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher′s精確概率=47.96，P<0.01)。觀察組ORR=55.32%，DCR=87.23%；對(duì)照組ORR=0，DCR=36.96%。

2.3不良反應(yīng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征，具體見(jiàn)表2。10例患者出現(xiàn)血小板降低，占21.28%，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；28例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞降低，其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)占53.19%，Ⅲ級(jí)占6.38%。61.70%的患者有胃腸道反應(yīng)，68.09%的患者出現(xiàn)肝功能損害，也均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。共有24例患者出現(xiàn)手足綜合征，其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)占46.81%，Ⅲ級(jí)占4.26%。上述不良反應(yīng)可耐受或經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)治療有關(guān)的死亡病例。

表2　卡培他濱維持觀察組的不良反應(yīng)/例(%)

3討論

ER、PR和HER2均為陰性的三陰性乳腺癌是一種高侵襲性、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的乳腺癌。因缺乏內(nèi)分泌治療和分子靶向治療指征，其治療方法相對(duì)于其他類(lèi)型乳腺癌有所限制。而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者往往失去手術(shù)時(shí)機(jī)，雖然一線聯(lián)合化療的有效率可以達(dá)到40%～50%，但患者緩解期較短，而且患者往往不能耐受較重的藥物不良反應(yīng)。為了提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，減輕治療的不良反應(yīng),治療方案的選擇和優(yōu)化對(duì)于治療效果十分關(guān)鍵,使用毒性低、效果好、依從性佳的維持治療方案來(lái)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展時(shí)間、提高生存質(zhì)量就非常重要[9]?？ㄅ嗨麨I是一種新型氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物，口服給藥后經(jīng)腸道吸收，經(jīng)逐級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶(5-Fu)，最終由胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)催化完成。由于TP酶在乳腺癌中的濃度高于正常組織，因此卡培他濱對(duì)正常組織損傷較小，而對(duì)腫瘤細(xì)胞呈選擇性特異性殺傷，具有較高的靶向性, 能夠優(yōu)先進(jìn)入腫瘤組織中，抗腫瘤活性高，不良反應(yīng)輕，是目前最常用的乳腺癌口服化療藥物。因克服了胃腸外給藥的屏障問(wèn)題,對(duì)乳腺癌具有較好的臨床療效。

由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌為不可治愈性疾病，化療停止后疾病相對(duì)容易發(fā)生進(jìn)展,可將晚期乳腺癌參照慢性病的管理模式進(jìn)行長(zhǎng)期的、全程管理的治療模式，進(jìn)行維持治療。維持治療方案的選擇確定對(duì)預(yù)后有重要的影響,它能夠明顯延長(zhǎng)乳腺癌患者的疾病進(jìn)展時(shí)間，從而提高生活質(zhì)量。維持治療的主要目的是進(jìn)一步鞏固一線治療的療效,延緩疾病進(jìn)展,最終延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,還可以減少化療藥物毒性的積累,進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量。晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)過(guò)一線化療獲得良好療效后，繼續(xù)使用卡培他濱作為維持治療，可明顯延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間，改善生活質(zhì)量。多個(gè)研究中心的研究結(jié)果顯示,卡培他濱單藥治療晚期乳腺癌的有效率為20%～40%,治療中不需要輔助用藥,安全性好,患者有較好的生活質(zhì)量。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線化療有效或穩(wěn)定后使用卡培他濱單藥維持治療，32.2%患者臨床獲益，81%的患者保持原有的療效，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月[10]。Stockler等[11]將323例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分為卡培他濱間斷觀察組、持續(xù)觀察組和CMF方案聯(lián)合化療組，結(jié)果顯示，卡培他濱組和CMF組的中位生存時(shí)間分別為22個(gè)月和18個(gè)月，卡培他濱較CMF組能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且除了手足綜合征以外的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于CMF組。Kotsori等[12]觀察卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌具有近期療效好、不良反應(yīng)輕，可作為晚期三陰性乳腺癌的一、二線用藥。國(guó)內(nèi)羅海濤等[3]將46例一線治療后獲益的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者隨機(jī)分為卡培他濱維持觀察組和多西他賽聯(lián)合順鉑觀察組，卡培他濱觀察組的ORR為65.2%，DCR為91.3%，顯著高于多西他賽聯(lián)合順鉑觀察組的34.8%和47.8%。Huang等[13]對(duì)65例一線或二線化療療效達(dá)穩(wěn)定或緩解的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，口服卡培他濱維持治療，卡培他濱維持治療有效率為5.1%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間是4.4個(gè)月。

本研究將進(jìn)行了4～8個(gè)周期的一線聯(lián)合化療有效的93例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌采用隨機(jī)數(shù)字表分為口服卡培他濱維持觀察組和對(duì)照觀察組，對(duì)卡培他濱維持治療的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。觀察組的MPFS為8個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的4.5個(gè)月。觀察組ORR及DCR分別為55.32%和87.23%，均顯著高于對(duì)照組。不良反應(yīng)方面，觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征等不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，僅6.38%的患者粒細(xì)胞降低為Ⅲ級(jí)，對(duì)癥治療后手足綜合征的毒性反應(yīng)明顯減輕,可繼續(xù)進(jìn)行治療,維持治療作為一種有效的治療模式有較好的應(yīng)用前景。

本研究認(rèn)為對(duì)晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一線化療有效的患者進(jìn)行卡培他濱維持治療可以延長(zhǎng)患者的PFS，取得良好的療效，且具有毒性低、安全耐受的優(yōu)點(diǎn)。但并非所有的患者都需要維持治療，如何確定合適的治療對(duì)象,如何確定最佳維持治療方案,以及對(duì)遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的確定都需要進(jìn)一步的臨床研究。

參考文獻(xiàn)

[1]AndersonBO,YipCH,SmithRA,etal.Guidelineimplementationforbreasthealthcareinlow-incomeandmiddle-incomecountries:overviewoftheBreastHealthGlobalInitiativeGlobalSummit2007[J].Cancer,2008,113(8Suppl):2221-2243.

[2]SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics[J].CACancerJClin,2012,62(1):10-29.

[3]羅海濤,鄒靜荷,古偉光,等.卡培他濱維持治療對(duì)聯(lián)合化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(24):3357-3359.

[4]PinoMS,MilellaM,GelibterA,etal.Capecitabineandcelecoxibassecond-linetreatmentofadvancedpancreaticandbiliarytractcancers[J].Oncology,2009,76(4):254-261.

[5]KarachaliouN,ZirasN,SyrigosK,etal.AmuhicenterphaseIItrialofdocetaxelandcapecitabineassalvagetreatmentinanthracycline-andtaxane-pretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer[J]．CancerChemotherPharmacol,2012,70(1)：169-176．

[6]MartinM,MakhsonA,GligorovJ,etal.PhaseIIstudyofbevacizumabincombinationwithtrastuzumabandcapecitabineasfirst-linetreatmentforHER-2-positivelocallyrecurrentormetastaticbreastcancer[J].Oncologist,2012，17(4):469-475．

[7]TanWW,AllredJB,SalimM,etal.PhaseIIinterventionalstudy(N0337)ofcapecitabineincombinationwithvinorelbineandtrastuzumabforfirst-orsecond-linetreatmentofHER2-positivemetastaticbreastcancer：anorthcentralcancertreatmentgrouptrial[J].ClinBreastCancer,2012,12(2):81-86．

[8]BlumJL,JonesSE,BuzdarAU,etal.MulticenterphaseIIstudyofcapecitablineinpaclitaxel-refractorymetastaticbreastcancer[J].JClinOncol,1999,17(2):485-493.

[9]GornasM,SzczylikC.Oraltreatmentofmetastaticbreastcancerwithcapecitabine:whatinfluencesthedecision-makingprocess?[J].EurJCcncerCare,2010,19:131-136.

[10]KamalAH,CamachoF,AndersonR,etal.Similarsurvivalwithsingle-agentcapecitabineortaxaneinfirst-linetherapyformetastaticbreastcancer[J].BreastCancerResTreat,2012,134(1):371-378.

[11]StocklerMR,HarveyVJ,FrancisPA,etal.Capecitabineversusclassicalcyclophosphamide,methotrexate,andfluorouracilasfirst-linechemotherapyforadvancedbreastcancer[J].JClinOncol,2011,29(34):4498-4504.

[12]KotsoriAA,DollyS,SheriA,etal.Iscapecitabineefficaciousintriplenegativemetastaticbreastcancer?[J].Oncology,2010,79(5/6):331-336.

[13]HuangH,JiangZ,WangT,etal.Single-agentcapecitabinemaintenancetherapyafterresponsetocapecitabine-basedcombinationchemotherapyinpatientswithmetastaticbreastcancer[J].AnticancerDrugs,2012,23(7):718-723．

Clinicalobservationofcapecitabinemaintenancetreatmentforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatients

WUJing-na,LILiang,HUANGXi-wen,etal

(The Third Department of chemotherapy,Meizhou Municipal People's Hospital,Meizhou,Guangdong514021,China)

Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofcapecitabinemaintenancechemotherapyforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatientswithoutprogresspost-chemotherapyoffirstline.MethodsAtotalof93recurrentmetastaticbreastcancerpatients,whowerenegativeforER,PRandHER2,hadbeenevaluatedasCR/PR/SDafterfirst-linechemotherapy,wererandomlydividedintocapecitabinemaintenancetreatinggroupandcontrolgroup.Thetreatinggroup(47cases)tookcapecitabineorally,andstoppedtreatmentwhendiseaseprogressingorbeingintoleranttoadversereaction.Thecontrolgroup(46cases)weregivenfollow-upregularly.Theefficacy,progressionfreesurvival(PFS),andadversereactionwerecompared.ResultsThemedianPFSoftreatinggroupwas8months(3～18months),higherthanthatofcontrolgroupwhichwas4.5months(2.5～12months),andthedifferenceofsurvivalwasstatisticallysignificant(χ2=27.74，P<0.01).TheORRandDCRoftreatinggroupwere55.32%and87.23%respectively,obviouslyhigherthanthoseofcontrolgroup.Themainadversereactionsweremyelosuppression,gastrointestinalreaction,liverfunctionlesionandhand-footsyndrome,whichwerealltolerable.ConclusionsMaintenancechemotherapywithcapecitabinecanachievefineefficacyforrecurrenttriple-negativebreastcancerpatientswithoutprogressionpost-chemotherapy,andcanprolongobviouslytheprogressionfreesurvival.Theadversereactionswerelightandtolerable.

Keywords:Breastneoplasms;Maintenancechemotherapy;Capecitabine

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.047

(收稿日期：2016-02-23，修回日期：2016-04-30)