姚　遠(yuǎn)，伍　可，方立萍，喻　喆，劉　芳，蔣　葵

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連116027)

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初診外周血小板計(jì)數(shù)增多對(duì)宮頸鱗癌復(fù)發(fā)生存的影響

姚遠(yuǎn)，伍可，方立萍，喻喆，劉芳，蔣葵

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連116027)

[摘要]目的探討首次確診宮頸癌時(shí)外周血小板計(jì)數(shù)增多對(duì)宮頸鱗癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)及總生存期(OS)的影響。方法回顧分析89例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的臨床資料，觀察首次確診宮頸癌時(shí)外周血血小板計(jì)數(shù)與患者臨床病理特征的關(guān)系，及對(duì)患者RFS和OS的影響。結(jié)果(1)血小板增多患者中，RFS≤1.5年的患者比例(49.3%)明顯高于RFS>1.5年的患者比例(15.0%)，P<0.05。(2)腫瘤浸潤(rùn)深度≥0.5 cm和初診血小板計(jì)數(shù)≥300×109/L為RFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。(3)RFS和血小板計(jì)數(shù)≥300×109/L為OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。結(jié)論初診時(shí)血小板增多提示宮頸鱗癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，并預(yù)示較差的RFS和OS。

[關(guān)鍵詞]血小板；宮頸癌；復(fù)發(fā)

[引用本文]姚遠(yuǎn)，伍可，方立萍，等.初診外周血小板計(jì)數(shù)增多對(duì)宮頸鱗癌復(fù)發(fā)生存的影響[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(1)：37-40.

宮頸癌(cervical cancer)是世界范圍內(nèi)婦科惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤。在過(guò)去的30年，全世界宮頸癌發(fā)病率逐年上升，增長(zhǎng)率達(dá)0.6%/年[1]。但5年生存率仍在45.4%～52.4%之間[2]，復(fù)發(fā)后5年存活率僅為3.2%～13.0%[3]。目前涉及宮頸癌預(yù)后的因素有腫瘤病理類型、臨床分期、分級(jí)、年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓等。近年，首次確診宮頸癌時(shí)外周血血小板計(jì)數(shù)等因素對(duì)早期宮頸癌預(yù)后的影響引起了人們的關(guān)注，但與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌之間的關(guān)系少有報(bào)道。本文通過(guò)探討初治時(shí)外周血小板計(jì)數(shù)與臨床病理因素對(duì)宮頸鱗癌復(fù)發(fā)前后生存的影響，為復(fù)發(fā)宮頸鱗癌患者預(yù)后判定提供更多依據(jù)。

1資料與方法

1.1病例選擇與標(biāo)本采集

選取大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院在2009年1月至2013年12月收治的89例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌患者。所有患者不伴引起血小板增多的其他疾病且初診時(shí)未使用影響血小板計(jì)數(shù)的藥物，年齡27～74歲，中位年齡49歲。所有患者均于初次確診宮頸癌當(dāng)天或次日清晨空腹抽取外周靜脈血2 mL，EDTA-K2抗凝，充分混勻后用SYSMEX XE-2100血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。血小板計(jì)數(shù)正常參考值范圍是(100～300)×109/L，定義≥300×109/L為血小板增多。

1.2病例隨訪

采用查詢住院病例，電話隨訪患者，隨訪截止日期至2014年12月31日。無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)即由確診之日至腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵嫫?overall survival，OS)即由確診之日起至死亡或至隨訪截止日期的時(shí)間，時(shí)間以月為單位計(jì)算。

分析初診血小板計(jì)數(shù)增多與患者臨床病理特征的關(guān)系，及與復(fù)發(fā)宮頸癌患者生存的關(guān)系。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)，Kaplan-meier法繪制生存曲線，生存分析采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1初診時(shí)外周血血小板增多與宮頸鱗癌RFS、OS及臨床病理特征的關(guān)系

外周血小板增多患者中，RFS≤1.5年者34例(49.3%)，RFS>1.5年者3例(15.0%)，差異具有顯著性意義(P<0.05)。而血小板計(jì)數(shù)在年齡、臨床分期、分化程度、脈管癌栓、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、復(fù)發(fā)部位方面差異均無(wú)顯著性意義(P>0.05)，見表1。

表1　血小板計(jì)數(shù)與臨床病理特征的關(guān)系

2.2初診血小板計(jì)數(shù)增多與復(fù)發(fā)性宮頸癌患者生存的關(guān)系

至隨訪截止日期，共69例死亡，20例存活。中位RFS 9.20個(gè)月(1～60.75個(gè)月)，中位OS 20.96個(gè)月(6.05～63.93個(gè)月)。單因素分析顯示，對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)前RFS有顯著影響的因素為：臨床分期、浸潤(rùn)深度和血小板計(jì)數(shù)是否增多(P<0.05)。多因素分析顯示，浸潤(rùn)深度和初診血小板計(jì)數(shù)為RFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05) (表2，圖1～2)。

表2　RFS相關(guān)因素的多因素分析

圖1　浸潤(rùn)深度與RFS的生存曲線(P=0.024)Fig 1 Survival curve based on RFS and invasion depth (P=0.024)

圖2　初診血小板計(jì)數(shù)與RFS的生存曲線(P=0.001)Fig 2 Survival curve based on RFS and platelet count at initial diagnosis (P=0.001)

而臨床分期、RFS、浸潤(rùn)深度和初診血小板計(jì)數(shù)對(duì)于中位OS來(lái)說(shuō)具有顯著性意義(P<0.05)，其中RFS和初診血小板計(jì)數(shù)為OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05) (表3，圖3～4)。

表3　OS相關(guān)因素的多因素分析

圖3　RFS與OS的生存曲線(P=0.000)Fig 3 Survival curve based on RFS and OS (P=0.000)

圖4　初診血小板計(jì)數(shù)與OS的生存曲線 (P=0.000)Fig 4 Survival curve based on OS and platelet count at initial diagnosis (P=0.000)

3討論

3.1初診外周血血小板計(jì)數(shù)增多對(duì)宮頸鱗癌患者復(fù)發(fā)的影響

惡性腫瘤細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子促進(jìn)血小板增多，而增多的血小板也會(huì)產(chǎn)生更多的促進(jìn)腫瘤增殖、腫瘤血管生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子。臨床資料顯示14%～38%的惡性腫瘤病人伴有血小板增多[4]。早期宮頸癌患者血小板增多癥發(fā)生率為25.5%，較高血小板水平與腫瘤分期、體積及復(fù)發(fā)相關(guān)[5]。對(duì)于IIB-IVA期不伴有主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，血小板計(jì)數(shù)增多的病人更容易出現(xiàn)宮旁浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且生存率更低[6]。另一項(xiàng)關(guān)于血小板增多的研究提示患者血小板水平升高與晚期、非鱗癌、脈管轉(zhuǎn)移及深肌層浸潤(rùn)相關(guān)(P<0.01)[7]。

本研究中，初次確診時(shí)外周血血小板增多組中RFS≤1.5年的患者比例高于RFS>1.5年患者，差異具有顯著性意義(P<0.05)，提示初診時(shí)血小板增多預(yù)示宮頸鱗癌患者更容易早期發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?？赡茉虬ǎ?1)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血小板在腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)聚集，保護(hù)并偽裝腫瘤細(xì)胞，逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視；(2)血小板可使血管內(nèi)的腫瘤細(xì)胞停滯，使血管內(nèi)皮細(xì)胞回縮，利于腫瘤細(xì)胞組織浸潤(rùn)；(3)血小板可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管形成；(4)在腫瘤微環(huán)境中，血小板相關(guān)因子釋放，利于組織水解和重建，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[8]。

值得注意的是，對(duì)于復(fù)發(fā)的宮頸鱗癌病人，本研究資料顯示初診時(shí)血小板是否增多與分化程度、脈管癌栓、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)深度等病理特征無(wú)關(guān)。

3.2初診血小板計(jì)數(shù)及其他臨床病理特征對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌預(yù)后的影響

血小板計(jì)數(shù)對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響報(bào)道不一。有研究顯示高血小板計(jì)數(shù)與早期宮頸癌患者短DFS和OS相關(guān)[5]，也有研究認(rèn)為PFS和OS與血小板計(jì)數(shù)無(wú)關(guān)(P>0.05)[9]。一項(xiàng)關(guān)于血小板增多與宮頸癌關(guān)系的Meta分析顯示，14項(xiàng)研究中的12項(xiàng)顯示了血小板增多與宮頸癌病人較低的5年生存率相關(guān)[10]。本研究復(fù)發(fā)宮頸鱗癌病例中初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)≥300×109/L與RFS和OS較短相關(guān)(P<0.05)，且血小板計(jì)數(shù)為RFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，提示血小板計(jì)數(shù)增高不僅預(yù)示無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間短，而且預(yù)示更短的總生存時(shí)間。同時(shí)本研究患者的中位RFS與OS有關(guān)(P<0.05)，是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，提示復(fù)發(fā)時(shí)間<1.5年者預(yù)后不良，而無(wú)復(fù)發(fā)生存期越長(zhǎng)，病人預(yù)后越好。但血小板是否≥300×109/L與復(fù)發(fā)后的生存時(shí)間無(wú)關(guān)(P>0.05)，可能與RFS對(duì)OS的影響更大或后續(xù)治療等因素干擾了血小板計(jì)數(shù)對(duì)復(fù)發(fā)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。

除初診時(shí)外周血小板計(jì)數(shù)外，其他一些臨床病理因素如宮頸癌FIGO分期[11-12]及浸潤(rùn)深度[13-14]通常也被認(rèn)為與宮頸癌復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究病例中單因素分析示FIGO分期為宮頸癌復(fù)發(fā)前RFS及OS的預(yù)后影響因素，提示初診臨床分期越早的患者無(wú)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間及總生存期越長(zhǎng)，但多因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)影響RFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)為初診時(shí)宮頸鱗癌浸潤(rùn)深度超過(guò)0.5 cm，但未能影響總生存時(shí)間。目前OS一直被各大指南認(rèn)為是判定預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，盡管本組病人中腫瘤分期、浸潤(rùn)深度等因素也參與影響病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存，但僅血小板增多是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

總之，初始確診時(shí)宮頸鱗癌外周血血小板增多作為簡(jiǎn)單、易獲得的疾病預(yù)測(cè)因子，不僅可以預(yù)示宮頸鱗癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，還可預(yù)示宮頸鱗癌病人更短的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間。關(guān)注并干預(yù)影響血小板增多的相關(guān)細(xì)胞因子能否改善病人復(fù)發(fā)及預(yù)后，需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Influence of the increase in peripheral blood platelet count at initial diagnosis on the prognosis of recurrent cervical cancer

YAO Yuan, WU Ke, FANG Li-ping, YU Zhe, LIU Fang, JIANG Kui

(DepartmentofMedicalOncology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

[Abstract]Objective To investigate the influence of inereased peripheral blood platelet count at the initial diagnosis of cervical cancer on recurrence-free survival and overall survival of patients with cervical squamous cell carcinoma. Methods In 89 recurrent cervical cancer patients, we retrospectively analyzed the correlation between peripheral blood platelet count at initial diagnosis and cancer recurrence, as well as the influence of clinicopathological features of recurrent cervical squamous carcinoma on recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS). Results The increase of peripheral blood platelet count at initial diagnosis was correlated to recurrence free survival (P<0.05). Depth of tumor invasion and platelet count were independent prognostic factors for RFS (P<0.05). RFS and platelet count were independent prognostic factors for OS (P<0.05). Conclusion The increase in peripheral blood platelet count at initial diagnosis represents a high risk of metastasis in patients with cervical squamous cancer, indicating poor RFS and OS.

[Key words]platelet count; cervical carcinoma; recurrent

doi:論著10.11724/jdmu.2016.01.09

作者簡(jiǎn)介：姚 遠(yuǎn)(1988-)，女，山西陽(yáng)泉人，碩士研究生。E-mail：yaoyou2011@126.com 通信作者：蔣 葵，教授。E-mail：jk0411@163.com

[中圖分類號(hào)]R737.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號(hào)：1671-7295(2016)01-0037-04

(收稿日期：2015-11-25；修回日期：2015-12-29)