鐘 貞郭國領(lǐng)

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丹皮酚滴丸劑的制備工藝研究

鐘 貞1郭國領(lǐng)2

【摘要】目的 探討丹皮酚滴丸劑的制備工藝。方法 以基質(zhì)種類、主藥與分散基質(zhì)配比、藥液溫度為主要因素運(yùn)用正交L9（34）實(shí)驗(yàn)法研究丹皮酚滴丸劑的制備工藝，測定綜合分?jǐn)?shù)指標(biāo)。結(jié)果 主藥與基質(zhì)配比為1:5，聚乙二醇4000為基質(zhì)，藥液溫度為75 ℃。制備工藝方法較好能達(dá)到良好的圓整度、主藥逐漸析出、硬度較好。結(jié)論 丹皮酚滴丸制備工藝條件穩(wěn)定，可操作性強(qiáng)，產(chǎn)品批間質(zhì)量分析結(jié)果重現(xiàn)性好，該工藝條件可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)放大。

【關(guān)鍵詞】丹皮酚；滴丸劑；制備工藝

1麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，廣東珠海 519020

2麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，廣東珠海 519020

丹皮酚是中藥材牡丹皮的主要成分，具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎之功效［1-2］。臨床上治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多采用非甾體抗炎藥物和中樞性鎮(zhèn)痛藥物，但其若長期服用會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如胃腸道刺激、藥物依賴性等。而丹皮酚藥理作用明確，無胃腸道刺激、藥物依賴性，口服便能迅速吸收、代謝、排泄且無不良反應(yīng)［3］。丹皮酚滴丸劑不僅能提高藥物穩(wěn)定性，而且藥效發(fā)揮迅速、生物利用度較高［4］。本研究就丹皮酚滴丸劑的制備工藝進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 材料與儀器

1.1 材料 丹皮酚（本實(shí)驗(yàn)室自制，150102為第1批中試批號，150104為第2批中試批號，150106為第3批中試批號），聚乙二醇4000（天津天成制藥有限公司，批號：070301），液體石蠟（南昌白云藥業(yè)有限公司，批號：20150905），泊洛沙姆（德國BASF，批號：WPWA544C）。

1.2 儀器 滴丸機(jī)（煙臺康達(dá)爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，DWJ-2000型）。

2 方法與結(jié)果

2.1 分散基質(zhì)選擇 丹皮酚是2-羥基-4-甲氧基-苯乙酮，溶于熱水不溶于冷水，根據(jù)相似相容原理選擇的分散基質(zhì)必須具備不與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、不干擾后期含量測定、穩(wěn)定性良好、流動性好、分散性好等特點(diǎn)。常用的分散基質(zhì)有聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、氫化植物油等。本正交實(shí)驗(yàn)選擇聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆作為分散基質(zhì)。

2.2 滴丸冷凝液選擇 滴丸冷凝液需具備以下特點(diǎn)：①不與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；②安全無害。常用的滴丸冷凝液有液體石蠟、甲基硅油、植物油、水等。由于石蠟不僅安全，而且價廉易得，故選擇液體石蠟作為冷凝液。

2.3 因素水平選擇 影響滴丸制備工藝因素有主藥、分散基質(zhì)種類、冷凝液種類、冷卻劑溫度、滴距、滴速等。本研究主要以主藥與分散基質(zhì)配比（A）、分散基質(zhì)類型（B）、藥液溫度（C）3個因素進(jìn)行正交L9（34）實(shí)驗(yàn)。因素水平見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)中各因素水平表

2.4 設(shè)計方案及結(jié)果 根據(jù)上述4因素3水平正交標(biāo)進(jìn)行9次實(shí)驗(yàn)，取對應(yīng)的基質(zhì)用水浴加熱進(jìn)行熔化并不斷攪拌，再取相應(yīng)的丹皮酚加入其中，待保溫并攪拌1 h后轉(zhuǎn)移至恒溫儲料罐中備用，選擇相應(yīng)的冷卻劑、藥液溫度進(jìn)行滴制。滴丸的考察指標(biāo)為藥液流動性、外觀質(zhì)量、溶散時限。結(jié)果見表2。

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表3 方差分析

在方差分析表中可以看出A的影響效果顯著，其他因素對滴丸的影響較小。在正交表中由直觀分析可得，以綜合分?jǐn)?shù)為考察指標(biāo)，三個因素影響程度為A＞C＞B，A2＞A1＞A3，B3＞B2＞B1，C3＞C1＞C2，因此最佳工藝為A2B3C3，即主藥與基質(zhì)配比為1:5，聚乙二醇4000為基質(zhì)，藥液溫度為75 ℃。

2.5 處方確定

2.5.1 處方 丹皮酚11 g，聚乙二醇4000 55 g。

2.5.2 備料 按照制作1000粒滴丸，將丹皮酚過100目篩備用。

2.5.3 操作方法 按照處方量將聚乙二醇4000于80℃水浴中加熱熔融，80 ℃恒溫攪拌60 min使得分散均勻，將藥液迅速轉(zhuǎn)移至75 ℃恒溫儲料管中。滴頭口徑為3.6/5.0 mm，滴速控制在每分鐘60 滴，二甲基硅油為冷卻劑，冷卻液溫度控制在10 ℃，調(diào)節(jié)滴丸丸重為66 mg，滴制成丸，將滴丸表面上的冷卻液除去，并包薄膜衣，分裝即得。滴丸重量差異為（66± 0.05）mg。

2.5.4 處方分析 其中丹皮酚為主藥，賦性劑為聚乙二醇4000。

2.5.5 中試放大 為考察處方是否可行和可操作性進(jìn)行中試放大實(shí)驗(yàn)，以15個處方量進(jìn)行投料制備，結(jié)果見表4。

表4 3批中試放大試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

牡丹皮是毛茛科植物牡丹的干燥根皮，為中藥牡丹皮的有效成分。目前，丹皮酚臨床應(yīng)用的劑型有片劑、注射劑、軟膏劑。在新劑型開發(fā)方面有待進(jìn)一步研究。臨床上常用的丹皮酚片劑可用于治療頭痛、神經(jīng)痛劑風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。相關(guān)藥理數(shù)據(jù)表明，丹皮酚還具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)心血管的作用，因此丹皮酚具有潛在的臨床治療潛力，臨床應(yīng)用價值較高［5］。

滴丸劑系指固體或液體藥物與適宜基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面張力作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑。滴丸劑具有攜帶方便、生產(chǎn)工藝簡單的優(yōu)點(diǎn)，可降低生產(chǎn)成本和運(yùn)輸成本，進(jìn)而提高經(jīng)濟(jì)效益［6-8］。

本研究主要是通過正交實(shí)驗(yàn)法獲得制備工藝方法，其為：聚乙二醇4000=1:5，聚乙二醇4000為基質(zhì)，藥液溫度為75 ℃，該工藝通過中試放大實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證了該處方的可行性和可操作性。在操作方法中藥液的攪拌主要是為達(dá)到輔料與丹皮酚的充分分散［9-10］，本實(shí)驗(yàn)的藥液攪拌時間為1 h，主要是因?yàn)樵陬A(yù)實(shí)驗(yàn)中以其他因素不變，改變攪拌時間（30、40、60及80 min），在30 min時藥液的流動性較差，不能達(dá)到均勻分散效果，存在小顆粒。攪拌40 min后流動性較好，基本達(dá)到分散效果。在攪拌60 min、80 min情況下，流動性均較佳、分散均勻，兩者效果一致，考慮到時間越長越浪費(fèi)生產(chǎn)成本，故將攪拌時間控制為1 h。

綜上所述，丹皮酚滴丸制備工藝條件穩(wěn)定，可操作性強(qiáng)，產(chǎn)品批間質(zhì)量分析結(jié)果重現(xiàn)性好，該工藝條件可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)放大。

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Preparation Technology of Paeonol Dropping Pill

Zhong Zhen Guo Guoling

【Abstract】Objective To investigate the preparation of paeonol dropping pills.Methods To matrix type,main drug and dispersion ratio of substrates,liquid temperature is the main factor by orthogonal L9（34） experimental research method of paeonol dropping pill agent of preparation and determination of comprehensive score index.Results The ratio of the main drug and the matrix was 1:5,and the polyethylene glycol 4000 was the matrix,the solution temperature was 75 ℃.The preparation technology is better able to achieve good roundness,the main medicine gradually precipitation, hardness is better.Conclusion Preparation of paeonol dropping pill of stable process conditions,strong operability, product batch quality analysis results reproduce well.The process conditions can be industrialized amplification.

【Key words】Paeonol;Dropping Pill;Preparation technology

【中圖分類號】R943

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.05.003

作者簡介：鐘貞，碩士學(xué)位，主管藥師。研究方向：藥物制劑與注冊。E-mail：13928005790@139.com