徐　鵬　王遠(yuǎn)濤　李紅芹　張永瑞　安　偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外二科，吉林　長(zhǎng)春　130021)

老年膀胱尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素及機(jī)制(附1例報(bào)告)

徐鵬王遠(yuǎn)濤李紅芹張永瑞安偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外二科，吉林長(zhǎng)春130021)

〔摘要〕目的探討膀胱尿路上皮癌轉(zhuǎn)移至睪丸的相關(guān)因素及機(jī)制。方法分析該院2015年6月收治的1例尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移患者的臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果術(shù)后病理：左側(cè)睪丸轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，伴壞死，局限于睪丸白膜內(nèi)，多處脈管可見癌浸潤，神經(jīng)未見癌浸潤，輸精管及精索切緣均未見癌浸潤；免疫組化：CK20(灶狀+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶狀+)。結(jié)論源自膀胱尿路上皮的睪丸繼發(fā)性腫瘤十分罕見，其與年齡、尿路上皮癌侵犯前列腺、化療史等因素相關(guān)，反復(fù)進(jìn)行膀胱灌注、經(jīng)尿道的手術(shù)、較高的膀胱壓力，尿潴留、反復(fù)行放療或化療的患者容易發(fā)生。

〔關(guān)鍵詞〕睪丸轉(zhuǎn)移癌；尿路上皮癌；繼發(fā)性睪丸腫瘤

膀胱癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第11位，其轉(zhuǎn)移途徑包括血道、淋巴道、直接擴(kuò)散、種植轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移器官為肝臟，其次為肺及骨骼及腎上腺〔1〕，睪丸轉(zhuǎn)移極其罕見，以往多在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)〔2〕，臨床上出現(xiàn)的案例極少。檢索1987～2015年pubmed及中國萬方數(shù)據(jù)庫上有關(guān)膀胱尿路上皮癌轉(zhuǎn)移至睪丸的文獻(xiàn)共計(jì)9篇。本文以臨床患者為依據(jù)，結(jié)合文獻(xiàn)檢索結(jié)果，總結(jié)該病發(fā)病的相關(guān)因素及機(jī)制。

1病歷報(bào)告

患者資料：男，75歲，因“進(jìn)行性排尿困難3年”于2014年8月就診于外院，無肉眼血尿。診斷為前列腺增生，擬行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)中見膀胱三角區(qū)炎癥性水腫改變。膀胱右側(cè)壁近膀胱頸可見約3 cm×3 cm的菜花樣腫物，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)及前列腺電切術(shù)。病理回報(bào)：送檢電切組織內(nèi)見尿路上皮癌，侵及前列腺T4期(高級(jí)別)。術(shù)后行絲裂霉素膀胱灌注治療，定期復(fù)查膀胱鏡。

2014年12月常規(guī)復(fù)查膀胱鏡，見右側(cè)輸尿管開口周圍黏膜隆起，于黏膜隆起處取取病理提示：活檢組織內(nèi)癌浸潤，考慮高級(jí)別尿路上皮癌。于2015年1月收入我科，患者自述左側(cè)陰囊腫大伴疼痛已2個(gè)月余，查體見左側(cè)附睪可觸及大小約4 cm×3 cm的硬質(zhì)腫物，左側(cè)睪丸增大；彩超顯示左側(cè)睪丸周圍可見22 mm無回聲暗區(qū)，睪丸內(nèi)未見占位。診斷為膀胱癌、左側(cè)睪丸鞘膜積液及附睪炎。患者為復(fù)發(fā)高級(jí)別尿路上皮癌，應(yīng)行膀胱癌根治性切除術(shù)并行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)?；颊咝行g(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低于60分且患者高齡，既往左肺根治性切除術(shù)，不能承受膀胱根治性切除術(shù)。遂行診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，同時(shí)對(duì)附睪炎給予抗炎治療。手術(shù)中可見膀胱三角區(qū)呈片狀菜花樣腫物，兩側(cè)壁腫瘤也成片狀、浸潤性生長(zhǎng)。用弧形電極分層切除腫瘤，切除深度至深肌層，切除腫瘤周圍直徑2 cm的膀胱黏膜。術(shù)后病理回報(bào)浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，高級(jí)別(pT2N2M0 Ⅳ期)，送檢組織脈管內(nèi)可見癌細(xì)胞(見圖1)。術(shù)后行吉西他濱化療3個(gè)療程及絲裂霉素膀胱灌注化療7次。

出院后左側(cè)睪丸逐漸增大，伴有疼痛，于2015年6月再次入我院。查體見左側(cè)睪丸大小約8 cm×4 cm，左側(cè)附睪腫物，未復(fù)查彩超。行睪丸探查手術(shù)，術(shù)中見左側(cè)睪丸質(zhì)地硬，不光滑，左側(cè)附睪與睪丸粘連，觸之不清，行左側(cè)睪丸根治性切除術(shù)，術(shù)后病理：左側(cè)睪丸轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，伴壞死，局限于睪丸白膜內(nèi)，多處脈管可見癌浸潤，神經(jīng)未見癌浸潤，輸精管及精索切緣均未見癌浸潤(見圖2、圖3)，免疫組化：CK20(灶狀+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶狀+)。

圖1　第一次膀胱腫瘤電切及前列腺電切術(shù)后病理HE染色(×100)

圖3　左側(cè)睪丸根治性切除術(shù)后病理HE染色(×100)

2討論

在我國，男性膀胱癌發(fā)病率居全身惡性腫瘤第7位，略低于西方國家。膀胱癌的發(fā)病率在45歲前處于較低水平，自45歲開始逐漸增高，農(nóng)村地區(qū)發(fā)病高峰出現(xiàn)在80歲左右〔3〕。膀胱瘤的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙和職業(yè)接觸，如長(zhǎng)期從事染紡織、染料制造、橡膠化學(xué)、藥物制劑和殺蟲劑生產(chǎn)、油漆、皮革及鋁和鋼生產(chǎn)等〔4〕。膀胱癌最常見的臨床癥狀包括全程無痛性肉眼血尿、膀胱刺激癥狀、尿頻、尿急、尿痛等，其他癥狀如尿路梗阻，晚期腫瘤表現(xiàn)等。其中前列腺、肺、胃腸道、黑色素瘤及腎臟部位的原發(fā)腫瘤可以轉(zhuǎn)移到睪丸〔5〕。

在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，睪丸的轉(zhuǎn)移性腫瘤占所有睪丸腫瘤的0.9%～2.4%。在多項(xiàng)大型隨機(jī)尸檢中發(fā)現(xiàn)，睪丸的轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)現(xiàn)率為0.02%～0.06%，而原發(fā)灶為前列腺及肺部?jī)蓚€(gè)位置的發(fā)生率總計(jì)超過所有睪丸轉(zhuǎn)移性腫瘤的50%〔6〕，提示膀胱作為睪丸轉(zhuǎn)移癌原發(fā)病灶的情況極其罕見。我院5年內(nèi)確診膀胱癌患者948人，發(fā)病年齡平均(62.99±0.70)歲，其中男739人，平均年齡(64.2±1.41)歲，70～80歲年齡段占23.1%，其中僅1人出現(xiàn)睪丸轉(zhuǎn)移。在一項(xiàng)46例膀胱癌男性的尸檢中，膀胱癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多發(fā)生在癌灶已侵犯到前列腺的情況下，其中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的23例患者中，有21例發(fā)生了前列腺侵犯〔2〕，因此前列腺侵犯被認(rèn)為是膀胱癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要原因。在我們統(tǒng)計(jì)的9例患者中，有4例患者發(fā)生了前列腺侵犯，而本研究說明尿路上皮癌轉(zhuǎn)移至睪丸與前列腺的侵犯有直接關(guān)系。

血睪屏障是機(jī)體一種有效的保護(hù)性屏障之一，主要功能為阻止某些大分子物質(zhì)經(jīng)過血液或淋巴途徑進(jìn)入曲精管管腔，調(diào)節(jié)生物活性物質(zhì)在生精上皮內(nèi)的濃度，同時(shí)具有免疫屏障作用〔3〕，因此在睪丸內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移癌的概率極小。在老年Brown Norway大鼠的睪丸中，支持細(xì)胞的質(zhì)膜有大量的連接點(diǎn)，但很少發(fā)現(xiàn)典型的緊密連接，而且支持細(xì)胞缺少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)層〔7〕，這說明年齡大的大鼠血睪屏障稀疏。本研究提示睪丸轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病與年齡可能存在相關(guān)性。

有研究表明，環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致生精上皮變薄，支持細(xì)胞分布稀疏，細(xì)胞間隙擴(kuò)大，提示支持細(xì)胞間的緊密連接被破壞，血睪屏障受損，但其機(jī)制尚不清楚〔8〕。而有一些細(xì)胞毒性藥物，如鉑類化療藥，已經(jīng)被證明可以破壞血睪屏障，對(duì)于睪丸的非精原細(xì)胞瘤，鉑類化療藥化療后的對(duì)側(cè)腫瘤發(fā)生率要比預(yù)期的概率低3倍〔9〕，這證實(shí)了化療藥物對(duì)血睪屏障的影響。雖目前沒有明確的資料表明吉西他濱可破壞血睪屏障，但我們?nèi)圆聹y(cè)化療治療是導(dǎo)致睪丸轉(zhuǎn)移癌的因素之一。

Howard等〔10〕認(rèn)為睪丸轉(zhuǎn)移可能的發(fā)病機(jī)制如下：(1)逆行靜脈擴(kuò)散或栓塞；(2)動(dòng)脈栓塞；(3)淋巴轉(zhuǎn)移；(4)小管內(nèi)蔓延傳播。Turo等〔11〕認(rèn)為睪丸的轉(zhuǎn)移癌通常是通過直接蔓延累及前列腺后逆行播散至睪丸，這種情況下病理切片通常表現(xiàn)為睪丸的精曲小管受累，精索可見癌浸潤，而血管內(nèi)很少見到癌灶。本文給脫落的尿路上皮癌提供了向輸精管逆行播散的可能。反復(fù)的膀胱灌注，經(jīng)尿道的手術(shù)，或較高的膀胱壓力，如經(jīng)尿道的前列腺或膀胱腫瘤手術(shù)中，尿潴留都可能導(dǎo)致脫落的膀胱腫瘤隨輸精管逆行播散至睪丸。多次的化療病史及放療病史均可以導(dǎo)致血睪屏障的破壞，使血液中的腫瘤細(xì)胞隨血管與精曲小管之間的間隙進(jìn)入精曲小管發(fā)生睪丸轉(zhuǎn)移。

目前雖無文獻(xiàn)報(bào)道吉西他濱是否可破壞血睪屏障，但睪丸切除術(shù)的病理結(jié)果提示多處脈管可見癌浸潤。故可以認(rèn)為該病例也有可能通過被破壞的血睪屏障發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，但這種假設(shè)目前無法被證實(shí)。

本研究存在的不足：(1)患者第一次手術(shù)時(shí)，已確定存在前列腺浸潤，術(shù)后未系統(tǒng)評(píng)估盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移情況，也未行化療治療；(2)于我院行膀胱腫瘤電切時(shí)，當(dāng)時(shí)左側(cè)陰囊已增大，但我們對(duì)于尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移缺乏認(rèn)識(shí)，未予以重視，行彩超檢查后，未進(jìn)一步對(duì)左側(cè)睪丸進(jìn)行探查。目前睪丸轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的病例較少，轉(zhuǎn)移機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究與探討。

3參考文獻(xiàn)

1Doherty AP，Smith R，Paradinas FJ，etal.A case of metastatic transitional cell carcinoma in the testis histologically mimicking intratubular germ cell neoplasia〔J〕.Br J Urol，1996；78：137-8.

2Eble JN，Sauter G，Epstein JI，etal.World Health Organization Classification of Tumours.Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs〔M〕.France：IARC Press；2004:12-70.

3郝捷，陳萬青.膀胱癌-2012中國腫瘤登記年報(bào)〔M〕.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012：97.

4Jemal A，Bray F，Center MM，etal.Global cancer stistics 2008〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61：69-90.

5Doherty AP，Smith R，Paradinas FJ，etal.A case of metastatic transitional cell carcinoma in the testis histologically mimicking intratubular germ cell neoplasia〔J〕.Br J Urol，1996；78：137-8.

6Gaertner RRW，Thériault GP.Risk of bladder cancer in foundry workers：a meta-analysis〔J〕.Occup Environ Med，2002；59(10)：655-63.

7Babaian RJ，Johnson DE，Llamas L，etal.Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder〔J〕.Urology，1980;16(2):142-4.

8石之虎，廖曉崗.支持細(xì)胞骨架與血睪屏障的研究進(jìn)展〔J〕.國際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2008;2(2)：124-7.

9Levy S，Serre V，Hermo L，etal.The effects of aging on the seminiferous epithelium and the blood-testis barrier of the Brown Norway rat〔J〕.J Androl，1999;20(3)：356-65.

10Howard DE，Hicks WK，Scheldrup EW.Carcinoma of the prostate with simultaneous bilateral testicular metastases；case report with special study of routes of metastases〔C〕.Postgraduate seminar.American Urological Association.North Central Section,1956：137-41.

11Turo R，Smolski M，Hatimy U，etal.A rare case of testicular metastasis of bladder transitional cell carcinoma〔J〕.Canad Urolog Assoc J，2014;8(3-4)：E181-3.

〔2015-11-30修回〕

(編輯郭菁/滕欣航)

通訊作者：安偉(1964-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士，主要從事微創(chuàng)泌尿外科與泌尿系腫瘤研究。

〔中圖分類號(hào)〕R697+.22

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2406-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.043

第一作者：徐鵬(1990-)，男，碩士，主要從事微創(chuàng)泌尿外科與泌尿系腫瘤研究。